背景及目的胆汁淤积主要是胆汁流动受损,引起胆汁酸（bile acid,BA）在肝脏和血清中积聚,从而导致肝损伤、纤维化、肝硬化及终末期肝衰竭。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）是胆汁淤积性肝病的一线用药,但是40%左右的原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis,PBC）患者对UDCA治疗无反应,而原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）患者采用UDCA治疗已被证实无效。一种法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）激动剂奥贝胆酸（obeticholicacid,OCA）已被正式批准用于PBC的治疗,但可能出现瘙痒和血脂升高等副作用。因此,探索胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用,是未被满足的临床需求。近期有研究表明胆汁酸介导的肝脏炎症反应在胆汁淤积过程中发挥重要作用。胆汁淤积状态下,过量胆汁酸在肝脏积聚,造成肝细胞氧化应激和线粒体损伤,然后激活肝细胞内特异的信号通路和转录因子从而释放炎症因子。这些炎症因子激动并募集免疫细胞造成实质细胞死亡。因此,阻断胆汁酸诱导的肝细胞炎症反应可成为治疗胆汁淤积性肝病的有效方法。褪黑素是一种主要由松果体分泌的吲哚类神经激素,具有很多重要的生理功能,其潜在治疗作用最近受到广泛关注。大量研究显示褪黑素能通过抗氧化、抗炎、抗癌、抗增殖、抗凋亡的机制对各种肝脏疾病起作用。然而,褪黑素通过抑制炎症反应来减轻胆汁淤积性肝损伤的潜在机制仍未阐明。在本研究中,我们旨在探索褪黑素减轻胆汁淤积性肝损伤的作用及其潜在机制。我们发现褪黑素在体内外实验通过抑制胆汁酸诱导的肝细胞炎症反应来减轻胆汁淤积性肝损伤。我们的研究表明褪黑素可能成为一种治疗胆汁淤积性肝损伤的有效药物。方法1.我们检测了梗阻性胆汁淤积患者、PBC患者和对照组患者血清中褪黑素的水平。2.利用0.1%3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢三甲吡啶（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine,DDC）饲料或1%胆酸（cholic acid,CA）饲料喂养小鼠构建胆汁淤积模型,并且褪黑素（100 mg/kg）给药处理。利用HE染色和天狼星红染色评估肝损伤。利用Real-time q PCR,Western-blot以及免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）检测褪黑素对小鼠肝内炎症因子、免疫细胞浸润标志物和转录因子表达的影响。3.分离及培养小鼠原代肝细胞,加入结合型胆汁酸牛磺胆酸（taurocholic acid,TCA）和褪黑素处理,用于体外实验进一步探索褪黑素减少胆汁酸诱导趋化因子表达的机制。结果1.梗阻性胆汁淤积和PBC患者血清中褪黑素水平显著升高,并且与血清学肝损伤标志物呈负相关。2.褪黑素给药（100mg/kg/d）明显改善胆汁淤积小鼠的肝脏炎症和纤维化。3.褪黑素在胆汁淤积状态下的小鼠和小鼠原代肝细胞中可通过ERK/Egr1和JNK/c-Jun信号通路抑制胆汁酸诱导的炎症因子。结论胆汁淤积患者血清中褪黑素明显升高。褪黑素可通过抑制炎症反应减轻胆汁淤积性肝损伤。因此,褪黑素给药可成为改善胆汁淤积的有效策略。