【摘 要】
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是通过基因编辑技术,将能识别肿瘤相关抗原（tumor associate antigen,TAA）的单链抗体和能促进T细胞活化的信号传递结构域融合表达在患者T细胞表面,通过体外筛选扩增后回输到患者体内。以B细胞谱系分化抗原CD19为治疗靶点的CAR-T疗法（CTL019）是目前在血液恶性肿瘤治疗方案中最为成熟有效的治疗手段。尽管CAR-T细胞已用于临床,但仍
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是通过基因编辑技术,将能识别肿瘤相关抗原（tumor associate antigen,TAA）的单链抗体和能促进T细胞活化的信号传递结构域融合表达在患者T细胞表面,通过体外筛选扩增后回输到患者体内。以B细胞谱系分化抗原CD19为治疗靶点的CAR-T疗法（CTL019）是目前在血液恶性肿瘤治疗方案中最为成熟有效的治疗手段。尽管CAR-T细胞已用于临床,但仍需要解决许多问题,例如最佳载体、长期安全性、如何有效到达实体瘤内部等。巨噬细胞是一群重要的天然免疫细胞,它不仅可以起到体内组织防御的作用,还能够维持体内的稳态;一方面它可以激活体内的免疫应答反应,另一方面它可以利用吞噬作用来杀死和清除病原体、细胞碎片及损伤组织,甚至吞噬整个肿瘤细胞。而嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor,CAR）是对T细胞进行编程以杀死癌症的合成受体,前几年CAR-T细胞疗法的成功凸显了编程免疫细胞的前景,从中给予我们启示,如果对其他免疫细胞进行膜蛋白修饰,也可能达到抑制肿瘤生长的效果。另外,相比于T细胞,巨噬细胞所具有的强浸润性与免疫微环境调控功能是其作为细胞免疫治疗新载体的独特优势。在这里,我们设计了一种用于促进巨噬细胞吞噬功能的特异性膜蛋白修饰分子,被修饰的巨噬细胞记为Modified MΦ,该特异性膜蛋白分子修饰的巨噬细胞能够吞噬包括癌细胞在内的特定靶标。该特异性的膜蛋白分子由不同的片段组成,本课题的抗体片段为anti-HER2,从而对巨噬细胞进行修饰以促进其特异性靶向HER2+的肿瘤细胞。通过筛选一组吞噬受体细胞内结构域,我们发现来自一种受体的胞质域独立于其天然细胞外结构域能显著增强巨噬细胞的吞噬能力。我们的数据表明,在体外共培养模型中,Modified MΦ能够有效的吞噬肿瘤细胞,并且在小鼠模型当中,能够显著抑制肿瘤生长。另外,我们尝试设计合成一种脂质体,以期望能够有效地转染巨噬细胞,结果显示:该脂质体可以有效的转染巨噬细胞,转染率达到60%-80%,并且该脂质体不能够转染肿瘤细胞。这也为后续基于巨噬细胞的在体疗法提供新的治疗手段。
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