二甲双胍通过抑制COX-2介导的炎症细胞浸润延迟前列腺癌去势抵抗的发生

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目的:炎症浸润在前列腺癌发生和转移中起重要作用,利用Tramp小鼠模型及前列腺癌患者肿瘤标本,通过体内及体外实验,探究在去势治疗的同时应用二甲双胍能否抑制COX-2介导的炎症细胞浸润,同时,能否延迟前列腺癌去势抵抗的发生,从而为研究二甲双胍联合去势治疗前列腺癌提供理论基础及研究依据。方法:(1)运用MTT实验检测不同浓度的二甲双胍对前列腺癌PC-3和DU145细胞增殖活性的影响;运用MTT实验检测并比较对照组和二甲双胍(20mM)处理组PC-3和DU145细胞在不同时间点的增殖活性;流式细胞技术检测细胞周期与细胞凋亡变化。(2)运用免疫组化技术检测CD68,CD163,CD204阳性巨噬细胞在前列腺癌组织中的浸润情况及密度,分析二甲双胍对前列腺癌发生过程中各个时间点炎症细胞浸润的影响。(3)运用免疫组化技术检测CD68,CD163,CD204阳性巨噬细胞在对照组、去势组、去势+二甲双胍组前列腺癌组织中的浸润情况及密度,分析二甲双胍对去势诱导的炎症细胞浸润的影响。(4)运用Western Blot技术检测用不同浓度的二甲双胍处理前列腺癌PC-3和DU145细胞后COX-2蛋白表达的变化,分析二甲双胍对COX-2蛋白表达的影响,探究二甲双胍抑制炎症浸润的分子机制。结果:(1)MTT检测结果显示不同浓度的二甲双胍对前列腺癌PC-3和DU145细胞增殖活性有明显抑制作用,且表现出剂量依赖性;根据MTT检测结果,加入20mM二甲双胍处理的前列腺癌PC-3、DU145细胞较对照组细胞增殖活性下降,且随处理时间的延长,其对PC-3细胞增殖抑制的效应就越明显;流式细胞技术检测结果显示二甲双胍对前列腺癌PC-3和DU145细胞增殖具有明显抑制作用,并最终导致细胞凋亡;二甲双胍阻滞PC-3和DU145细胞周期的S期。(2)分别在第12周、第25周、第37周,对Tramp小鼠前列腺癌组织的巨噬细胞标记物(CD68,CD163和CD204)进行免疫组化染色,结果显示,在每个时间点,二甲双胍处理组染色强度都较对照组弱,染色阳性细胞数也较对照组少。(3)分别对Tramp小鼠前列腺癌组织和前列腺癌患者癌组织的巨噬细胞标记物(CD68,CD163和CD204)进行免疫组化染色,结果显示,Tramp小鼠前列腺癌组织中,去势组比对照组观察到更多的巨噬细胞浸润,而去势+二甲双胍组相比于去势组,染色阳性细胞数和染色强度均显著降低;同样,前列腺癌患者的组织中,比卡鲁胺治疗组比对照组观察到更多的炎性细胞浸润,而比卡鲁胺+二甲双胍治疗组相比于比卡鲁胺治疗组,阳性染色细胞数显著降低。(4)用不同浓度的二甲双胍处理前列腺癌PC-3和DU145细胞后,运用Western Blot技术检测COX-2蛋白表达的变化,结果表明二甲双胍处理后的COX-2蛋白表达降低,而且表现出剂量依赖性。结论:1.二甲双胍可以抑制前列腺癌细胞的增殖、促进前列腺癌细胞的凋亡;2.二甲双胍可以抑制前列腺癌发生过程中及去势诱导的炎症细胞浸润;3、二甲双胍剂量依赖性地抑制前列腺癌细胞中COX-2的表达。综上所述,二甲双胍通过抑制COX-2介导的炎症细胞浸润,延迟前列腺癌去势抵抗的发生。
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