【摘 要】
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目的:本研究的目的是寻找膀胱癌（Bladder Cancer,BC）预后相关差异表达基因,并关联BC恶性进展的中枢基因,分析其表达与临床病理信息及肿瘤免疫浸润的关系,从而为BC提供新的诊断及预后生物标志物,并为基于分子水平的BC免疫治疗提供新思路。方法:通过多种公共数据库,分析得到预后相关差异共表达基因,并分析其表达与肿瘤进展、临床病理信息之间的联系,最后研究其与肿瘤免疫浸润的关系。1、从TCGA
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目的:本研究的目的是寻找膀胱癌（Bladder Cancer,BC）预后相关差异表达基因,并关联BC恶性进展的中枢基因,分析其表达与临床病理信息及肿瘤免疫浸润的关系,从而为BC提供新的诊断及预后生物标志物,并为基于分子水平的BC免疫治疗提供新思路。方法:通过多种公共数据库,分析得到预后相关差异共表达基因,并分析其表达与肿瘤进展、临床病理信息之间的联系,最后研究其与肿瘤免疫浸润的关系。1、从TCGA（The Cancer Genome Atlas）及GEO（Gene Expression Omnibus）数据库中下载BC组织与癌旁组织的转录组数据与临床信息,从GTEx（GenotypeTissue Expression）数据库下载正常膀胱组织的基因表达序列,使用GEPIA 2（Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2）、BART（Bioinformatics Array Research Tool）分析工具对转录组数据进行分析,并取交集,获得多个BC差异表达基因（DEGs）;2、使用Web Gestalt进行GO/KEGG功能富集分析,获得上述基因的功能注释;3、使用TCGA收录的BC患者临床预后数据,通过log-rank检验与KaplanMeier生存分析对所有17个DEGs进行分析,获得影响BC预后的中枢差异共表达基因;4、使用HPA数据库（Human Protein Atlas）验证RAC3在BC中的表达模式;5、使用GEPIA 2分析探索RAC3基因在多种癌症中的差异表达模式;6、使用UALCAN对RAC3与BC临床病理特征之间的关系进行分析;7、使用蛋白互作网络分析（protein-protein interaction network,PPI）寻找潜在调节RAC3基因的蛋白;8、通过基因富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）探究确定RAC3基因在BC中的潜在生物学功能;9、通过TISIDB数据库分析RAC3在多种癌症中与免疫浸润的关系,利用TIMER2.0来验证RAC3表达与BC肿瘤纯度及肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）之间的联系。结果:1、从TCGA数据库和GEO数据库中筛选了BC组织和正常组织之间的差异表达基因（Cor＜-0.3,P＜0.05）,共得到17个DEGs;2、GO（Gene Ontology）、KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）功能富集分析发现上述基因的功能在代谢、细胞周期相关通路显著富集（P＜0.05）;3、RAC3、PLA2G2F与BC患者的总生存期（overall survival,OS）、无疾病生存期（disease free survival,DFS）显著相关（P＜0.05）;4、RAC3基因相对于膀胱正常组织在膀胱癌组织中呈高表达;5、相较于癌旁正常组织,RAC3基因在多种癌症组织中表达均有不同程度增加;6、RAC3的高表达与BC的侵袭性临床特征显著相关,包括分化不良、晚期TNM分期和淋巴转移;7、PPI网络构建结果表明RAC3与神经发育、催化活性调控、分子功能调控和细胞内各种信号通路调控的蛋白质存在关联;8、RAC3基因参与多种途径和生物学功能,包括细胞代谢、免疫反应、细胞周期等;9、RAC3在不同的癌症中与TILs的关系不同,在BC中与肿瘤纯度相关,其高表达水平与大多数TILs呈负相关,尤其是RAC3表达与CD4+T细胞亚型、骨髓来源免疫抑制细胞显著相关。结论:RAC3基因在膀胱癌中高表达,且其高表达与BC患者的侵袭性临床特征和不良预后显著相关,提示RAC3基因有作为BC诊断及预后标志物的潜力;同时,RAC3基因广泛参与BC细胞周期和细胞代谢,其表达与大多数TILs的丰度相关,为BC的免疫治疗提供指导。
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