论文部分内容阅读
抗菌药物合理联合用药可以治疗原因不明的混合感染或细菌学无法诊断的复杂感染，提高抗菌药物治疗效果，减少其使用剂量，降低毒副作用，延迟或减少细菌耐药性的产生。喹赛多作为喹噁啉类的替代药物，对其药效及作用机理已多有研究，但喹赛多在药物联合使用方面鲜有报道。喹赛多作为一种有良好前景的饲料添加剂，具有一定的抑菌活性，可用于肠道细菌性疾病的防治。本课题开展了喹赛多与畜禽常用抗菌药物在体外的药效学相互作用的研究。同时进行了药物联用组合配伍及在预混剂中的相互作用的研究。并进一步对喹赛多联用有协同作用的组合在鸡体内的药动学相互作用进行了研究。在通过本课题的研究将为喹赛多与其它常用抗菌药物的合理联合用药提供理论依据，同时也将为喹赛多的新药申报提供更多的临床实验资料。 1.体外药效学相互作用研究 本试验运用肉汤稀释法测定喹赛多及14种常用抗菌药物的MIC，在此基础上，运用96孔板棋盘稀释法测定喹赛多与头孢噻呋、硫酸粘杆菌素、吉他霉素、金霉素、磷酸泰乐菌素等14种常用抗菌药物联用对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和巴氏杆菌的抗菌活性。并进一步应用时间-杀菌曲线试验对筛选出的与喹赛多有协同作用一些药物组合进行验证。联合药敏试验结果表明与喹赛多联用对大肠杆菌的抗菌活性呈现相加或协同作用的药物有头孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素、金霉素、泰乐菌素、吉他霉素、林可霉素、硫酸粘杆菌素、甲氧苄啶;与喹赛多联用对巴氏杆菌的抗菌活性呈现相加或协同作用的药物有头孢噻呋、金霉素、多西环素、泰乐菌素、林可霉素、甲氧苄啶、延胡索酸泰妙菌素;与喹赛多联用对金黄色葡萄球菌的抗菌活性呈现相加或协同作用的药物有安普霉素、金霉素、多西环素、泰乐菌素、林可霉素、硫酸粘杆菌素、甲氧苄啶、延胡索酸泰妙菌素;联合杀菌曲线试验显示0.5MIC、8MIC喹赛多与0.5MIC头孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素联用对巴氏杆菌CVCC2083杀菌作用呈现明显协同作用;与林可霉素联用对巴氏杆菌Ap1杀菌作用呈现明显协同作用，与0.5MIC金霉素联用对大肠杆菌CVCC2943杀菌作用分别为无关作用及拮抗作用;与0.5TMP联用对大肠杆菌CVCC2943杀菌作用呈现协同和相加作用。 2.喹赛多与林可霉、新霉素配伍研究及在预混剂中的相互作用研究 考察了喹赛多与新霉素及林可霉素组合与各单药在常温、高温、高湿、光照条件下10d的稳定性，组合中各药物含量变化与单药相比不存在显著性差异。以碳酸钙为辅料，制备了喹赛多、新霉素、林可霉素预混剂及喹赛多-新霉素复方预混剂、喹赛多-林可霉素复方预混剂。对各预混剂中各药物进行了鉴定、定性、定量研究，并通过影响因素试验、加速试验考察了喹赛多与林可霉素、新霉素在预混剂中相互作用。结果表明辅料不干扰药物的测定，对照品与各预混剂的出峰时间无显著性差异，各药回收率较高。各预混剂在高温、高湿、光照条件下，变化趋势相似，在高湿条件下最稳定，对光较为敏感，高温条件下稳定性较差。影响因素试验及加速试验结果显示，复方预混剂中药物含量变化与各单药预混剂相比，不存在显著性差异(P＜0.05)。说明两复方预混剂中各药物间比较稳定，无配伍禁忌。 3.林可霉素与喹赛多药动学相互作用研究 选取30日龄健康鸡24只，随机分成A、B、C3组，每组8只。以灌服的方式给药，其中对照A组灌服喹赛多，实验组B组灌服喹赛多和林可霉素混合药物，实验组C组灌服林可霉素，进行鸡体内药动学试验。在给药后0min，10min，20min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h、48h采集血液样品，并对采集的样品进行处理，用HPLC测定样品中喹赛多的浓度，绘制药时曲线，并使用Winnonlin药动软件对各组浓度数据进行模型拟合。应用SPSS软件对各组药动学数据进行处理。结果表明肉鸡灌服喹赛多后的药时数据符合有吸收一室开放模型，主要药动学参数T1/2ka0.14h，T1/2β为2.08h，AUC为0.06 h·μg/mL，Cmax为0.01μg/mL，CL-F为4.79L·h-1，这说明喹赛多在鸡体内吸收快速、消除快;喹赛多联用林可霉素的喹赛多药时参数为T1/2ka为0.14h，T1/2β为3.61h，AUC为0.23h·μg/mL，Cmax0.03μg/mL，CL-F为1.14L·h-1。单用组喹赛多与林可霉素联用组的喹赛多参数AUC、Tmax、Cmax、CL-F、T1/2β经T检验＜0.05，T1/2ka经T检验＞0.05，说明两组存在显著性差异林可霉素可以促进喹赛多在鸡体的吸收，延长其在鸡体的代谢及清除时间。单用林可霉素AUC0-488.20h·μg/mL, AUC0-∞8.7h·μg/mL, Tmax为1.12h, Cmax为2.42ug/mL, T1/2为12.81h,MRTlast为6.61h，MRTINF-obs为9.58h，CL-F为6.20L·h-1。林可霉素联用组药动学参数AUC0-485.70h·μg/mL，AUC0-∞7.15 h·μg/mL，Tmax为1.37h，Cmax为1.88ug/mL，T1/2为12.66h，MRTlast为5.88h，MRTINF-obs为16.63h，CL-F为5.94L·h-1。单用组林可霉素与林可霉素喹赛多联用组的林可霉素AUC、Tmax、Cmax、T1/2、CL-F参数T检验＞0.05，显示单用组与联用组无显著性差异。 综上所述，本课题测定了喹赛多与常用抗菌药物联用的药效学、药动学、预混剂相互作用。首先，进行了体外药效学相互作用的考察。在各药物MIC的基础上进行了喹赛多与常用抗菌药物的联合药敏试验，然后采用杀菌曲线试验来进一步验证联合药敏结果;在体外药效学的基础上，又进行了体内药动实验，通过对照组与实验组药动学参数的比较分析，进行体内药动学相互作用的研究;最后进行复方预混剂中药物相互作用的研究，测定药物配伍，为临床合理用药提供了参考及喹赛多深入研究和申报提供了丰富的数据资料。