细胞的复制衰老是指正常细胞经过有限次数的分裂后,停止分裂,细胞形态和生理代谢活动发生显著改变的现象。大量的实验结果表明,DNA末端端粒的缩短可以引发细胞的复制衰老。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,能够维持染色体的完整性和稳定性。端粒随着DNA复制而缩短。另一方面,肿瘤抑制因子p53被认为是一个主要的衰老启动因子。当前,触发衰老的分子机制依然不甚清楚。与以往的模型不同,本文首次同时刻画人成纤维细胞端粒缩短的动力学和以p53为中心的信号转导网络的动力学；两个系统通过TRF2蛋白偶联起来。我们发现,严重损伤的端粒会激活TRF2-ATM-p53-Siahl正反馈回路,而活化的p53则会起始和维持细胞的衰老。特别地,我们提出一种鲁棒的、类似双稳开关的触发机制。数值模拟结果与实验观测结果很好地吻合,并给出了可供实验检验的理论预言。本文主要介绍了两个方面的工作。第一,我们以人成纤维细胞为研究对象,模拟92个端粒在细胞分裂进程中不断缩短的过程。具有功能的端粒的末端是被称为’T-loop’的套索状结构。每一次细胞分裂都伴随端粒长度的缩短。我们考虑了三个导致端粒缩短的因素：1)在染色体复制过程中,由DNA聚合酶复制具有方向性所引起的染色体末端无法完全复制；2)核酸外切酶对端粒末端C端的剪切加工；3)DNA复制结束之前未能及时修复的、由氧化应激引起的单链断裂会导致前导链的缩短。并不是每个端粒都会受到上述三个因素的影响,这取决于该端粒是来自亲代DNA链的前导链还是后随链。位于同一条染色体两端的端粒的行为也是偶联的。我们以Gillespie方法为基础,考虑端粒缩短过程的随机性,发展了一套随机算法来模拟人成纤维细胞中92个端粒长度随时间的演化过程。我们详尽分析了三种不同机制对端粒长度缩短的贡献,给出了与实验观测相一致的数值模拟结果。第二,我们将端粒缩短与以p53为中心的信号调控网络的活化偶联起来,研究细胞复制性衰老的触发机制。网络模型包含TRF2-ATM-p53一Siahl正反馈环路和p53-Mdm2负反馈回路。TRF2蛋白是联系端粒系统和p53网络的纽带。主要分布在细胞核内的TRF2蛋白一方面以二聚体形式结合在端粒上,通过TRF2二聚体的四聚化来使端粒DNA环化形成稳定的T-loop结构,并特异性地抑制端粒附近的ATM蛋白的自磷酸化,避免短暂暴露的端粒末端引发错误的DNA损伤信号。另一方面,游离的TRF2蛋白又受到由p53转录生成的Siahl蛋白的泛素化水解。我们给出结合在端粒上的TRF2蛋白浓度随端粒长度和细胞核内TRF2整体水平变化的函数形式。通过确定性分析和随机模拟,我们发现,当端粒足够短、端粒DNA严重受损时,ATM-p53一Siahl回路将被打开,p53浓度升到高水平,而TRF2浓度急剧下降到低水平。作为转录因子,p53调控下游靶基因的表达,进而触发和维持细胞的衰老状态。这种类似双稳开关的触发行为代表了一种鲁棒的机制：确保只有严重损伤的端粒才能触发细胞衰老；在没有端粒酶活性的条件下,衰老的发生是不可逆的。我们还研究了细胞群体水平上的端粒缩短行为,发现当群体扩增倍数达到63倍时,细胞群体将完全进入衰老状态,而且在细胞复制寿命的50%-100%,整个细胞群体会快速进入衰老状态。这些结果都与实验观测相吻合。本论文的章节安排如下：第一章介绍细胞衰老的相关背景知识,阐述了细胞衰老的主要类型,细胞衰老与肿瘤和个体衰老之间的关系,以及目前人们对于衰老研究的认识；第二章建立模型,刻画人成纤维细胞内端粒缩短过程的动力学；第三章建立以p53为中心的信号转导网络模型,探究复制性衰老触发的动力学机制；第四章对全文做总结,对未来的研究工作提出展望。