【摘 要】
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目的:本研究旨在探讨达格列净（Dapagliflozin,Dapa）是否通过调控线粒体功能与内质网应激改善单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction,UUO）大鼠的肾纤维化,为临床防治和延缓肾纤维化提供实验依据。方法:将18只7周龄重量约为240-260 g雄性Sprague Dawley大鼠在适应喂食1周后,随机分为假手术组（Sham）、模型组（UUO）、治疗
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目的:本研究旨在探讨达格列净（Dapagliflozin,Dapa）是否通过调控线粒体功能与内质网应激改善单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction,UUO）大鼠的肾纤维化,为临床防治和延缓肾纤维化提供实验依据。方法:将18只7周龄重量约为240-260 g雄性Sprague Dawley大鼠在适应喂食1周后,随机分为假手术组（Sham）、模型组（UUO）、治疗组（UUO+Dapa）,每组6只。实验中每日测量各组体重（BW）,满7天后,利用代谢笼装置测量大鼠水摄入量（WI）、24h尿量（UV）和体重,随即处死大鼠,收集血标本;全自动生化分析仪检测血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、超敏C反应蛋白（hs CRP）。制作肾组织切片,HE染色和Masson染色法分析肾小管间质纤维化;电子显微镜分析细胞凋亡情况、线粒体和内质网的形态结构;免疫印迹法检测PINK1、Parkin、p62、SDHA、IRE-1α和CHOP的表达。结果:1.肉眼观察:与Sham组相比,UUO组肾脏增大、苍白积水、皮质变薄,切面观肾盂、肾盏扩张,实质及髓质明显萎缩、边界模糊。UUO+Dapa组大体改变较UUO组减轻。2.生理生化测定:与Sham组相比,UUO组和UUO+Dapa组均BW下降、WI增多、UV增多,且幅度大体接近。Scr、BUN、hs CRP各组无明显差异。3.肾脏组织HE染色、电子显微镜、Masson染色:与Sham组相比,UUO组在HE染色下肾小管萎缩坏死、空泡化,并伴有基底膜增厚、炎性细胞浸润、间质纤维化;电子显微镜下观察梗阻肾小管上皮细胞肿胀、溶解坏死、微绒毛脱落;Masson染色显示UUO组表现为肾小管空泡化、胶原纤维沉积和纤维化形成。与UUO组相比,UUO+Dapa组上述表现明显改善,Masson染色后使用定量分析系统,UUO+Dapa组的肾小管间质纤维化评分显著降低。4.线粒体和内质网电镜下形态学观察:与Sham组相比,UUO组线粒体的结构和功能受到破坏,其特征是线粒体的数量和大小显著减少,嵴扩张,空泡化,线粒体融合,线粒体吞噬形成,线粒体分裂为两个或更多子细胞器。定量分析显示,Dapa处理后保留了线粒体的数量和大小;与Sham组相比,UUO组粗面内质网中核糖体脱颗粒、脑池断开和扩张以及过氧化物酶体空泡化。5.免疫印迹法分析:UUO组肾脏组织中的PINK1、Parkin、p62、IRE-1α和CHOP的表达较Sham组显著升高,SDHA表达明显减少;与UUO组相比,UUO+Dapa组肾组织中PINK1、Parkin、p62、IRE-1α和CHOP的表达显著降低,SDHA表达明显升高。结论:达格列净对单侧输尿管梗阻大鼠肾纤维化有良好的保护效果,其机理可能与达格列净调控线粒体功能和内质网应激相关。
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