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横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(Rhabdomyolysis induced acute kidney injury,Rha-AKI)是由于肌肉组织受到直接或间接的损伤而分解,分解的产物通过循环系统进入肾脏,并对肾脏造成损伤的疾病过程。肌红蛋白在损伤过程中起到关键作用。叶酸诱导的急性肾损伤(Folic acid induced acute kidney injury,FA-AKI)与叶酸晶体在肾小管内的急性聚集和随之而来的急性肾小管坏死有关。铁死亡是一种有别于凋亡、坏死等的新型细胞死亡方式,以铁依赖和脂质过氧化为特征。文献报道Rha-AKI中可能存在铁死亡,而FA-AKI中存在细胞铁死亡已有研究证明。脂类物质对肾脏组织具有重要意义,但膳食脂肪酸对上述两种急性肾损伤(Acute Kidney injury,AKI)的作用尚未被报道。因此,探讨膳食补充的脂肪酸对急性肾损伤的影响,及研究铁死亡在肾损伤中的作用对于居民在疾病状态下膳食摄入脂肪酸具有启示意义,且为临床上防治急性肾损伤提供新思路。本研究通过对小鼠双下侧肌肉注射高渗性甘油构建Rha-AKI的体内模型;通过腹腔注射叶酸构建FA-AKI的体内模型。将鱼油、油茶籽油和猪油分别作为膳食补充二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA),油酸(Oleic acid,OA)和饱和脂肪酸(Saturated fatty acid,SFA)的载体加入到小鼠饲料中。从(1)肾脏功能的损伤程度,(2)肾脏的组织形态学变化,(3)肾损伤引起的血脂水平变化,分析膳食补充脂肪酸对两种急性肾损伤的作用差异;从细胞死亡方式、氧化损伤及炎症反应探讨潜在的机制。同时,在人源的HK-2细胞系上,用肌红蛋白和铁死亡诱导剂RSL-3与Erastin建立体外模型,通过MTT实验和阴离子探针DHE染色实验探究细胞死亡方式。本研究的主要结果如下:(1)在三种添加的脂肪酸中,只有膳食补充DHA对小鼠Rha-AKI中的肾脏损伤具有显著影响,表现为减轻肾脏功能和病理损坏程度及继发的高脂血症。从小鼠与细胞实验研究发现,其机制为DHA可以减轻疾病过程中的氧化损伤与炎症反应,推测该作用与膳食补充的DHA可以增加DHA积累而减少花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)的含量,以及DHA可以诱导激活相关信号通路有关;而DHA对疾病发生过程中引起细胞死亡的因素无影响作用。(2)在三种添加的脂肪酸中,膳食补充的DHA和OA对小鼠FA-AKI中的肾脏损伤有显著的加重作用,本文主要探究DHA的作用机制。从动物与细胞实验研究发现,DHA可加重细胞铁死亡,而铁死亡伴随脂质过氧化,因此,DHA在疾病中加重细胞死亡和组织氧化损伤;同时铁死亡会引起继发的炎症反应,虽然DHA具有抗炎活性,在损伤过程中未有效发挥作用。因此在小鼠FA-AKI模型中,DHA表现为加重病情。综上所述,本研究在动物模型中证明DHA对Rha-AKI中的肾损伤具有保护作用,而对FA-AKI中的肾损伤具有加重作用。主要原因为DHA在Rha-AKI中主要发挥抗炎作用,而在FA-AKI中主要发挥加重细胞死亡的作用。本研究对于居民在疾病状态下补充脂肪酸具有启示意义,且为临床上对急性肾损伤的防治提供新思路。