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背景及目的胰高血糖素样肽1(Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1)是由胃肠道L细胞分泌释放的一种激素,其生理作用包括促进胰岛素的合成和释放,刺激胰岛β细胞的再生、增殖,抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,延缓胃排空,控制食欲、增强饱感,保护内皮细胞、抗动脉粥样硬化等,具有降糖、降压、护肾、减重和心血管保护作用。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)发挥其生理作用。GLP-1R广泛分布于全身多个器官和系统,如胃肠道、胰腺、心脏、平滑肌、近端小管和肾小球、神经系统等,因此GLP-1对全身多个器官和系统均有调控作用。GLP-1 在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ)降解,半衰期仅1～2分钟,糖尿病患者L细胞分泌GLP-1功能下降。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist,GLP-1RA)是 GLP-1的同源类似物,是GLP-1分子结构修饰后的产物,具有与GLP-1相同的生理作用,半衰期较长,可以对机体发挥药理性治疗作用。临床2型糖尿病(Type2 Diabetes Mellitus,T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)患病率逐渐升高,针对性治疗药物有限。以往研究表明GLP-1RA可改善NAFLD,本研究通过诱导T2DM合并NAFLD大鼠模型,应用利拉鲁肽干预来探讨GLP-1RA对T2DM合并NAFLD大鼠的作用,为此类药物的临床应用提供更多的基础实验依据,并在不断的实验探索中寻找治疗T2DM合并NAFLD的药物。方法将大鼠随机分为正常饲养组,模型组,GLP-1RA组,模型组与GLP-1RA组大鼠给予高脂饮食联合链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)建造T2DM合并NAFLD模型,GLP-1RA组大鼠在造模成功后给予利拉鲁肽腹腔注射4周,所有大鼠腹主动脉取血检测血清谷丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、总胆固醇(Total cholestero,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、血糖(Glucose,GLU)、糖化血清蛋白(Glycated serum protein,GSP);取出完整肝脏组织,称取肝脏重量,计算肝指数;取部分组织制备肝脏组织匀浆测定总超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA);取部分肝脏组织行病理学检查,剩余肝脏组织放于液氮速冻后低温保存备用。结果1.GLP-1RA可以改善T2DM合并NAFLD大鼠的一般情况,包括毛发、精神状况、饮食、饮水量及大小便状态等。2.与正常饲养组相比,模型组与GLP-1RA组大鼠体重显著增加(P<0.01),GLP-1RA组大鼠体重较模型组下降(P<0.05)。与正常饲养组相比,模型组大鼠肝指数显著增加(P<0.01),GLP-1RA组大鼠肝指数增加(P<0.05)。3.模型组大鼠ALT、TC、TG、GLU、MDA、GSP指标较正常饲养组明显升高(P<0.01),GLP-1RA 组大鼠 ALT、TC、TG、GLU、MDA、GSP 指标较模型组明显降低(P<0.01)。模型组大鼠SOD较正常饲养组有所下降(P<0.05),GLP-1RA组大鼠SOD较模型组升高(P<0.05)。4.三组大鼠肝脏细胞HE染色及油红O染色结果可见,GLP-1RA组大鼠相较模型组肝小叶结构较完整清晰,肝脏脂肪变性程度减轻,肉眼所见细胞内脂滴明显减少;GLP-1RA组大鼠NAFLD活动度评分(NAS)较模型组明显下降。结论GLP-1RA对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠具有改善作用,不仅对大鼠的一般情况产生积极影响,同时调节糖脂代谢,抗氧化应激,保护肝功能,减少肝脏细胞内脂质沉积,延缓非酒精性脂肪性肝病的进展。