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本论文共分为三章。在前期工作中发现的抗癌活性苗头化合物CDS-1548基础上，设计并合成了一系列3-芳基异吲哚酮化合物及其类似物，从而对苗头化合物进行较为系统的结构优化。之后对活性化合物进行初步的抗癌作用机制及手性-活性研究，确定了活性单体的绝对够型。第一章介绍了背景材料及前期工作基础，引出了本论文的目的及意义。当今社会，癌症是导致人类死亡的主要原因之一。而现有的抗癌药物仍存在对实体瘤疗效不理想，严重副作用，因患者基因的多样性和用药后产生的耐药性，而呈现明显疗效和毒性个体差异等不足。因此研发结构多样、高效低毒的新型抗癌药物以用于癌症的治疗势在必行。而针对癌细胞无限增殖、抵抗凋亡的特征，通过靶向于细胞周期或细胞凋亡通路中调控因子，从而诱导癌细胞发生细胞周期阻滞或细胞凋亡，从而治疗癌症的策略是行之有效的。所有药物均具备有效、安全、质量可控三大基本要素，而手性药物因其不同手性异构体在活性、代谢及毒性等方面存在显著差异，被提出了更严格的要求。因此在研发过程中，阐明不同异构体的活性差异，有目的地设计和开发单一对映体是很有必要的。异吲哚酮作为一类母核结构，广泛出现在众多活性化合物和药物结构中。在异吲哚酮3-位引入取代基后，可提高其体内代谢稳定性，且手性中心的引入有可能提高化合物的生物活性或降低毒副作用。鉴于3-取代异吲哚酮具有的结构优势，本实验室在前期工作中，设计、合成并发现了对癌细胞生长具有较好抑制活性的苗头化合物CDS-1548，其具有3-芳基异吲哚酮母核结构，IC50=6.5μM （HeLa,48h）。本论文是在前期工作基础上，通过对苗头化合物CDS-1548进行系统的结构优化，初步作用机制探索，以及手性活性研究，从而为更加深入的构效关系及化学生物学研究提供参考，并为此类结构抗癌先导化合物，乃至抗癌药物的发现奠定基础。第二章介绍了苗头化合物CDS-1548类似物的设计、合成与抗癌活性研究。首先，我们进行了苗头化合物类似物的设计。我们将CDS-1548结构分为A、B、C、D四个部分，针对不同结构片段，设计了两大类化合物。第一类为一系列3-芳基异吲哚酮化合物，我们拟从三个方面对苗头化合物进行结构改造：1)去除A或C片段，消除4-甲氧基苯甘氨醇片段手性中心，简化分子结构；2)对A和B部分苯环的取代基进行变化；3)对C部分的羟甲基进行官能团转化。第二类化合物，是在第一类化合物结构优化基础上，对D部分异吲哚酮母核结构进行改造，设计一系列3-芳基异吲哚酮类似物。具体设计过程中，我们拟通过减少芳环数量、引入氢键受体/给体、延长脂肪链长度等方法，实现提高类药性、降低LogP、增加分子柔性的目的，以期通过结构优化，提高化合物活性。其次，我们进行了苗头化合物类似物合成方法的探索。我们先对3-芳基异吲哚酮化合物的合成方法进行了文献总结。在此基础上，我们选取还原N-酰亚胺离子的方法，经条件优化，探索了两条构建3-芳基异吲哚酮母核结构的路线。路线一：通过芳香酮酸与伯胺或其盐酸盐缩合，生成半缩酮中间体，再通过乙酸催化生成N-酰亚胺离子中间体，氰基硼氢化钠还原，从而消除异吲哚酮3-位羟基得到目标产物。此方法虽然产率偏低，但可在异吲哚酮2-位N-上进行多种取代基变化，从而实现分子多样性。路线二：通过酮酸和β-氨基醇脱水缩合，及三氟化硼乙醚/三乙基硅烷参与的还原开环反应，两步合成一系列具有β-氨基醇结构片段的异吲哚酮化合物。此方法优点在于操作简便，反应产率较高，易于纯化，缺点在于产物结构单一。两条路线相互补充，为我们进行全面构效关系研究提够了保证。最后，我们利用改进的两条合成路线，对所设计的化合物进行了合成，并在Hela细胞上，通过MTT法进行了活性筛选。在第一类三个系列的3-芳基异吲哚酮化合物中，我们发现了活性较好的化合物2-168a (IC50=9.5μM)、CDS-3078(IC50=3.6μM)和2-219a (IC50=15μM)。在第二部分结构优化中，我们针对活性化合物2-168a中D部分的异吲哚酮母核进行变化，合成了一系列3-芳基异吲哚酮类似物。通过活性测试，我们发现了活性较好化合物2-245(IC50=10μM)和2-249(IC50=25.4μM)。根据以上活性结果，我们发现潜在作用靶点对化合物结构有较强的选择性：1)A、B片段苯环上的取代基和C片段中的羟甲基部分，引入空阻或电性不适合的取代基，均导致活性的消失；2)一系列活性化合物都具有特定的手性构型，与其差向异构体活性差异明显，且增强分子柔性或刚性，使得构型改变甚至消失则直接导致活性消失。因此我们猜测潜在活性靶点具有高度保守的空间结构。此外，我们发现了相对活性最佳化合物CDS-3078(IC50=3.6μM, Hela,48h)。因此，针对CDS-3078，研究手性对活性的影响成为我们下一阶段的目标。第三章介绍了苗头化合物CDS-1548及活性化合物CDS-3078的初步作用机制研究及CDS-3078的手性-活性研究。首先，我们通过光学显微镜及细胞流式的方法，对CDS-1548和CDS-3078抗肿瘤机制进行初步研究，发现两者在<10μM水平均能将HeLa细胞周期阻滞在G2/M期，并能诱导其发生早期凋亡，且作用具有浓度依赖性。之后，我们选择活性更好的CDS-3078研究手性与活性关系。通过合成CDS-3078的4个异构体，并进行手性纯度检测及绝对构型表征后，我们通过对三种不同癌细胞系HeLa、A549和SW1116进行活性测试，发现只有（S,S）型异构体具有诱导多种癌细胞凋亡活性，具有较广的抗瘤谱。通过手性-活性的研究，进一步说明此类3-芳基异吲哚酮化合物作用靶点可能高度保守，具有较强的蛋白-小分子相互作用结构选择性。深入的作用机制研究仍在进行中。