【摘 要】
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背景:宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤,是发展中国家女性癌症死亡的主要原因之一,死亡率仅次于乳腺癌,然而其发生机制仍然不清楚。代谢重编程是指由于肿瘤细胞的一些基因结构与功能改变,导致以“Warburg效应”为主要特征的一系列代谢改变。研究发现,宫颈癌中的特定代谢重编程致癌机制主要是由几种人类致癌病毒介导的,靶向关键细胞途径和蛋白,从而诱导致癌、细胞增殖和逃避细胞凋亡。在代谢重编程异常中,最重要的中间代谢
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背景:宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤,是发展中国家女性癌症死亡的主要原因之一,死亡率仅次于乳腺癌,然而其发生机制仍然不清楚。代谢重编程是指由于肿瘤细胞的一些基因结构与功能改变,导致以“Warburg效应”为主要特征的一系列代谢改变。研究发现,宫颈癌中的特定代谢重编程致癌机制主要是由几种人类致癌病毒介导的,靶向关键细胞途径和蛋白,从而诱导致癌、细胞增殖和逃避细胞凋亡。在代谢重编程异常中,最重要的中间代谢产物是琥珀酸,已有研究证实琥珀酸的蓄积和肿瘤的发生、发展有关。目的:本研究旨在探寻琥珀酸积累导致的琥珀酰化修饰与宫颈癌发生的相互关系。方法:收集临床标本,包含126例宫颈癌组织样本及42例匹配的癌旁组织。利用免疫组化染色检测组织标本中赖氨酸琥珀酰化修饰情况。从TCGA数据库下载177例子宫癌患者及24例癌旁组织的RNA-seq数据和患者的临床病理学特征信息进行分析。患者的临床病理学特征信息包含年龄、身高、体重、组织分数、病理分级、随访时间和最终结局以及糖尿病和高血压等并发症的情况,数据用于模型构建和验证。采用非负矩阵分解（NMF）做聚类分析,t-SNE算法用来进行大数据降维分析。采用回归模型,包括广义线性模型和广义混合效应模型来预测患者的生存预后。结果:比较126例宫颈癌组织和42例癌旁组织赖氨酸琥珀酰化修饰水平,结果显示,在宫颈癌组织中,高水平赖氨酸琥珀酰化修饰在细胞质中明显富集（P=0.004）。42例癌组织和癌旁组织配对分析结果也证实在宫颈癌组织中存在高水平的琥珀酰化修饰（P=0.0014）。琥珀酰化分数与年龄之间的皮尔逊相关系数为R~2=-0.87,两者之间显示呈强负相关（P＜0.001）,且Ki-67染色分数和琥珀酰化修饰水平呈正相关（R~2=0.69,P＜0.001）。更重要的是,在宫颈癌患者中,对低、中、高琥珀酰化修饰水平患者整体生存期分析发现,高水平修饰组生存期明显低于低水平修饰组和中等水平修饰组患者（Log-rank test,P=0.048）。采用201个样本进行验证,其中包含177例子宫癌以及24例癌旁组织,根据20个琥珀酰化修饰相关基因表达分成三类:分别为亚类1、亚类2和亚类3。三个亚类之间的临床特征表达差异较显著。根据RNA-seq中20个琥珀酰化相关基因数据进行Cox生存分析回归模型分析,计算风险分数,结果显示,不同临床分期之间差异显著（P=0.03）,且与患者年龄呈现正相关（皮尔逊R~2=0.113,P=0.01）。另外风险分数（P=0.002）以及临床分期（Ⅲ期P=0.001,Ⅳ期P=0.022）在验证模型中与患者的预后有强相关性。Cox多变量回归分析显示SIRT2、SIRT6、SUCLG1、SDHC、SDHD和CD274（PDL1）与宫颈癌预后显著相关。结论:宫颈癌组织较癌旁组织赖氨酸琥珀酰化修饰水平升高;赖氨酸琥珀酰化修饰与患者年龄,以及Ki67高表达相关;高水平赖氨酸琥珀酰化修饰患者宫颈癌预后差;琥珀酰化修饰相关基因的降维和聚类分析能将肿瘤组织类型分为三个亚类,且每个亚类之间临床差异显著;基于琥珀酰化修饰相关基因的风险分数,能够有效预测宫颈癌患者的预后。
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