【摘 要】
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌类型,严重危害着人们的健康,是世界公共卫生的重大负担。近年来,乙型肝炎病毒（HBV）感染,丙型肝炎病毒（HCV）感染、大量饮酒、黄曲毒素和肥胖是引起HCC的主要诱因。其主要治疗方式包括:手术治疗、介入治疗、抗肿瘤药物治疗、免疫治疗和射频消融等,但是HCC患者的预后仍不能让人满意,因此寻找新的HCC预后预测生物标
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌类型,严重危害着人们的健康,是世界公共卫生的重大负担。近年来,乙型肝炎病毒（HBV）感染,丙型肝炎病毒（HCV）感染、大量饮酒、黄曲毒素和肥胖是引起HCC的主要诱因。其主要治疗方式包括:手术治疗、介入治疗、抗肿瘤药物治疗、免疫治疗和射频消融等,但是HCC患者的预后仍不能让人满意,因此寻找新的HCC预后预测生物标志物和治疗靶点具有重大意义。铁死亡（Ferroptosis）是一种新的不同于凋亡、坏死和自噬的铁依赖性的程序性细胞死亡形式。大量文献报道,铁死亡在肿瘤中发挥着重要作用,已经证明诱导HCC发生铁死亡能够抑制HCC的进展,并且能够逆转HCC耐药,为HCC的治疗提供了新的方向,有助于提高HCC患者的生存质量。脱氧胞苷三磷酸焦磷酸酶 1（deoxycytidine triphosphate pyrophosphatase 1,DCTPP1）可以通过调节dCTP的代谢,促进DNA的整体低甲基化,维持DNA复制的稳定性,并且其在多种肿瘤中表达上调,与肿瘤的不良预后和治疗耐药有关,已被证明能促进乳腺癌的进展,降低卵巢癌和胃癌对化疗药物的敏感性。然而,DCTPP1在HCC中的作用仍不明确。在这里,我们报道了 DCTPP1可以通过调节HCC细胞的铁死亡参与HCC的进展。DCTPP1在HCC样本中表达上调,并与HCC患者的总体生存（Overall Survival,OS）和无复发生存（Recurrence Free Survival,RFS）相关。在机制上,敲低DCTPP1通过促进BOLA2B（BOLA family member 2B）启动子CPG岛的高甲基化水平,从而抑制BOLA2B的表达,而BOLA2B表达水平下降可导致SPOPL（Speckle Type BTB/POZ Protein Like）表达水平升高。SPOPL与Cullin3形成E3泛素连接酶复合物,增加谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4,GPX4）的泛素化降解,最终导致HCC铁死亡的发生,从而抑制HCC的进展。在HCC组织中,DCTPP1、BOLA2B和GPX4的表达水平呈正相关,并且DCTPP1的表达水平是HCC患者OS和RFS的独立危险因素。我们的研究发现DCTPP1下调通过BOLA2B/SPOPL/Cullin3轴促进GPX4泛素化降解,从而诱导HCC铁死亡,抑制HCC的增殖、迁移和侵袭等生物学进程。而DCTPP1抑制剂boronate 30治疗可以有效抑制HCC的进展。这些数据表明DCTPP1是HCC的潜在治疗靶点,boronate 30可能是HCC的潜在治疗药物,为HCC的治疗提供了新的思路。
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