【摘 要】
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定向细胞迁移广泛地参与多细胞生物的个体发育、免疫监控以及肿瘤转移等生命过程。脊椎动物单次跨膜蛋白Lrp12/Mig13a被多次报道通过调控神经元的定向迁移参与大脑皮层的发育,其功能的缺失或损伤将导致大脑皮层发育紊乱、癫痫以及神经胶质细胞瘤等人类疾病。由于脊椎动物组织结构的复杂性,Lrp12/Mig13a发挥功能的分子细胞学机制一直未获得阐述。我们采用秀丽隐杆线虫Q神经前体细胞的发育模式为研究系统,
【基金项目】
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国家自然基金； 973项目基金；
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定向细胞迁移广泛地参与多细胞生物的个体发育、免疫监控以及肿瘤转移等生命过程。脊椎动物单次跨膜蛋白Lrp12/Mig13a被多次报道通过调控神经元的定向迁移参与大脑皮层的发育,其功能的缺失或损伤将导致大脑皮层发育紊乱、癫痫以及神经胶质细胞瘤等人类疾病。由于脊椎动物组织结构的复杂性,Lrp12/Mig13a发挥功能的分子细胞学机制一直未获得阐述。我们采用秀丽隐杆线虫Q神经前体细胞的发育模式为研究系统,通过遗传学、酵母双杂交、生物化学、活体荧光时序成像技术等多种方法联用,首次揭示非受体酪氨酸激酶SRC-1能结合并且磷酸化MIG-13的胞内段,磷酸化状态的MIG-13通过ABL-1-WAVE和SEM-5-WASP两条平行通路激活Arp2/3复合体依赖的分支状微丝骨架在前导端聚合,从而促进Q细胞定向迁移的发生与进行;其次,我们发现内源WAVE和WASP在Q细胞前导端以非重叠的聚集体存在,WASP的富集量明显低于WAVE,但WAVE功能的损伤会显著增强WASP在前导端的富集度;再者,我们发现受体酪氨酸磷酸酶PTP-3特异性定位于Q细胞的两侧和尾部,通过去磷酸化MIG-13在两侧和尾部拮抗MIG-13-SRC-1信号轴的活性,为Q细胞定向迁移的极性稳定提供内在保障。综上所述,我们的工作首次揭示了线虫单次跨膜蛋白MIG-13调控Q细胞定向迁移的胞内机制,不仅可以加深对细胞迁移机制的理解,而且可为脊椎动物Lrp12/Mig13a的生理或病理研究提供参考。
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