研究背景肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)激活是慢性肾脏病(CKD)发生和进展的重要机制。大型临床试验证实,单／联用肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASI),即血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)阻断RAAS,能够减少蛋白尿,延缓部分CKD患者的肾损害进程。因此,RASI已成为CKD治疗的重要方法。然而,虽然经过正规RASI治疗,仍有相当部分患者的肾脏预后未得到改善。近年的临床研究发现,一些患者使用ACEI或／和ARB治疗后,血浆醛固酮(Ald)浓度在出现短期下降后,逐渐回升甚至超过基线水平,增加RASI剂量仍不能控制血浆Ald水平升高,人们把这一现象称为“醛固酮逃逸”(Aldosterone breakthrough)。据国外报道,醛固酮逃逸多发生于RASI治疗6～12个月,发生率高达53%。血浆Ald浓度增高可介导肾脏血管损伤重塑、肾小球硬化和间质纤维化。目前,醛固酮逃逸的发生机制、诱因或影响因素尚未清楚,醛固酮逃逸对CKD进展以及干预醛固酮逃逸对CKD预后的影响等已成为研究的热点。目前尚无我国CKD患者的醛固酮逃逸相关研究报道。研究目的调查我国非糖尿病CKD患者醛固酮逃逸的发生率及影响因素,观察醛固酮逃逸对CKD进展的影响,为进一步完善CKD防治策略、改善CKD预后提供依据。研究对象与方法样本估算：应用nQuery Advisor 6.0软件,以α=0.05为统计意义水准,检验效能(1-β)为80%,根据文献报道IgA肾病患者的服用ACEI或／和ARB后12个月的醛固酮逃逸发生率为53%,同时考虑约20%的脱落率,预计入选病例为125例。本研究为前瞻性横断面调查,选择2008年12月-2009年7月在南方医院和珠江医院的门诊与住院非糖尿病CKD患者,每个患者均接受12个月的治疗,共分为3个期：洗脱期、导入期、治疗期。洗脱期：2周,所有患者入组前停用降压药至少5个半衰期,检查入选和排除标准,确认病史、诊断和用药史,进行体格检查、实验室检查,定义为基线值。导入期：4周,先予口服氯沙坦100mg／日,靶目标血压为≤130/80mmHg,若血压未达标,可增加氯沙坦剂量；若氯沙坦最大剂量为200mg／日,血压仍未达标,可加用苯那普利10mg／日,苯那普利剂量最大可至20mg／日；若使用最大剂量ACEI和ARB,血压仍未达标,可伍用其它降压药。添加其它降压药的顺序如下：CCB、β-block(不包括β2-block)、或联合使用。治疗期：44周。导入期结束后没有发生不能耐受的不良事件和服药依从性符合研究规定的患者继续服用导入期末的药物；每次随访均进行体格检查,复查肾功能、电解质及24小时尿蛋白定量,剔除发生咳嗽、Scr值升高>基线值30%,血钾≥5 .5mmol/L等不能耐受的不良反应和服药依从性不符合研究规定的患者；随访6个月和12个月时复查实验室检查,并记录不良事件和严重不良事件的评价。洗脱期和导入期每2周随访1次,治疗期前6个月为每4周随访1次,后6个月每8周随访1次,共随访11次。所有除死亡以外的任何原因停止研究用药的受试者都接受整个研究过程共12个月的随访。整个研究期间禁服中草药和避免使用对血钾有影响的药物,定期对受试者进行饮食宣教,要求受试者接受低钾、低盐饮食,并及时纠正酸中毒、处理高钾血症。体格检查：包括身高、体质量、脉搏、血压和下列检查：一般状况、头颅、耳、眼、鼻、咽喉、颈部、皮肤、心血管系统、呼吸系统、腹部和神经系统。实验室检查：患者空腹12～15小时过夜,于次日晨8时抽取外周静脉血。包括血常规、尿常规、肾功能、电解质、肝功能、血脂、立位肾素、Ald、24小时尿液分析(尿蛋白、钾、钠、氯)。其中,立位肾素、Aid的采血在清晨8时,空腹12小时以上,在受试者活动超过2小时以上进行,采用放射免疫法测定。eGFR的计算采用简化MDRD公式。变量差值=治疗后(6个月／12个月)—基线值。计量资料数据用x±s表示。两个样本均数的比较采用t检验；多个样本均数的比较采用One-Way ANOVA,两两比较采用LSD；不同组的醛固酮逃逸的发生率比较用卡方检验；单因素分析采用线性相关分析,二分类Logistic回归分析各因素对醛固酮逃逸的影响,以stepwise方法筛选变量。应用统计学软件SPSS 13.0进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.共入选患者169例,25例退出试验,其中,18例失访,7例患者因不良事件退出试验,最后共入选患者144例,男性61例,女性83例,年龄35.2±14.2岁,BMI 21.65±3.42 kg／m2,eGFR 59.18±22.02 ml·min-1·1.73 m-2.根据肾活检病理的病因分类为IgA肾病(64例,44.44%)、梗阻性肾病(23例,15.97%)、膜性肾病(12例,8.33%)、紫癜性肾炎(10例,6.94%)、乙肝相关性肾炎(8例,5.56%),未行肾活检(27例,18.75%)。其中,82例(56.94%)单用氯沙坦,62例(43.06%)联用苯那普利和氯沙坦。根据eGFR分期,CKD-1期40例(27.78%),CKD-2期53例(36.81%),CKD-3期51例(35.42%)。2.所有患者服用RASI治疗后,MAP、尿蛋白水平均较基线值降低(P<0.001),血钾较基线值增高(P<0.001)。治疗12个月后的尿蛋白与基线尿蛋白的差值(尿蛋白含量差值=尿蛋白含量[治疗12个月时]-尿蛋白含量[基线]g／24h。后同)大于治疗6个月的差值(差值=尿蛋白含量[治疗6个月时]-尿蛋白含量[基线]g／24h。后同)水平(P=0.025),而12个月时的eGFR的差值大于较6个月差值(P=0.002)。3.醛固酮逃逸定义为使用ACEI、ARB治疗后,血浆Ald浓度在短期内下降,但6-12个月后,血浆Ald浓度逐渐升高至高于初始水平。所有患者服用RASI治疗6个月、12个月时的醛固酮逃逸的发生率分别为14.58%(21／144)、27.08%(39/144),两者差异有统计学意义(P=0.009)。根据服用的RASI药物分析：单用氯沙坦、联用苯那普利和氯沙坦的6个月时的醛固酮逃逸发生率分别为15.85％(13/82).12.90％(8/62),无显著差异(P=0.619)；12个月时单用、联用RASI的逃逸发生率分别为31.70％(26/82). 20.97％(13/62),两组患者无显著差异(P=0.151)。根据CKD分期分析：CKD-1期、2期和3期治疗6个月后的逃逸发生率分别为7.50％(3/40).11.32％(6/53)和23.52(12/51),无统计学差异(P=0.069)；12个月后的醛固酮逃逸的发生率分别为15.0％(6/40).24.53％(13/53)和39.22%(20/51),差异有统计学意义(P=0.031)。4.醛固酮逃逸与尿蛋白和肾功能的关系：(1)治疗6个月时醛固酮逃逸患者尿蛋白差值(-0.11±0.14 g/24h)小于非逃逸患者(-0.21±0.19 g/24h),差异有统计学意义(P<0.05)；12个月时两组患者的尿蛋白差值分别为-0.05±0.17、-0.28±0.19 g/24h,差异有统计学意义(P<0.001)；且非逃逸患者治疗12个月时尿蛋白差值大于较治疗6个月时(P<0.001),而醛固酮逃逸患者治疗12个月时尿蛋白差值与治疗6个月时比较无统计学差异。(2)所有患者6个月的eGFR的差值为-0.72±6.17 ml/(min.1.73m2),12个月的差值为1.49±5.79 ml/(min.1.73m2),差异有统计学意义(P<0.05)。逃逸患者的6个月的eGFR的差值为-1.24±4.50 ml/(min.1.73m2),12个月的差值为-2.88±3.89 ml/(min.1.73m2),差异有统计学意义(P<0.05)。非逃逸患者的6个月的eGFR的差值为-0.56±6.41 ml/(min.1.73m2),12个月的差值为-0.98±6.29 ml/(min.1.73m2),差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月时醛固酮逃逸患者与非逃逸患者的eGFR差值无统计学差异(P>0.05)；治疗12个月时,逃逸患者eGFR差值大于非逃逸患者(P<0.05)；逃逸患者12个月的eGFR差值大于治疗6个月时(P<0.05)。5.醛固酮逃逸的影响因素：(1)抗RAS治疗后各项指标变化与血浆Ald变化的Spearman相关分析：治疗6个月尿蛋白的变化与血浆Ald的变化呈正相关(r=0.159,P=O.047),eGFR的变化与血浆Ald的变化呈负相关(r=-0.205,P=0.014)。治疗12个月Scr的变化与血浆Ald的变化呈正相关(r=0.316,P<0.001),尿蛋白的变化与血浆Ald的变化呈正相关(r=0.441,P<0.001),eGFR的变化与血浆Ald的变化呈负相关(r=-0.282,P=0.001)。(2)单因素条件Logistic回归分析：治疗6个月Scr的基线值(OR=2.166,P=0.036)和eGFR(?)勺基线值(OR=0.977,P=0.041)是与醛固酮逃逸的发生相关。②治疗12个月尿蛋白的基线值(OR=3.643,P=0.073)、eGFR的基线值(OR=0.980,P=0.025)是于醛固酮逃逸的发生相关。(3)多因素Logistic回归分析：以是否发生醛固酮逃逸为因变量,在0.05显著性水平上,应用前进法,将单因素Logistic回归分析结果P值<0.15或在0.15左右的基线值变量作为自变量：①治疗6个月：Scr的基线值(OR=2.166,P=0.036)是醛固酮逃逸的独立预测因素。②治疗12个月：eGFR的基线值(OR:0.980,P=0.025)是醛固酮逃逸的独立预测因素。6.不良反应：2名患者出现高钾血症,2名患者出现干咳,2名患者出现低血压,1名患者出现急性肾功能减退,没有患者出现死亡或心脑血管事件。结论1.非糖尿CKD患者使用RASI治疗6个月时,醛固酮逃逸的发生率为14.58%；12个月时,醛固酮逃逸的发生率为27.08%；12个月的醛固酮逃逸的发生率高于6个月。2.发生醛固酮逃逸的CKD患者尿蛋白含量较非逃逸患者升高,且eGFR的下降差值大于非逃逸患者。3. eGFR的基线值是醛固酮逃逸发生的独立预测危险因素。