肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)约占肝脏原发性肿瘤的5%。与肝外胆管癌不同，ICC早期症状隐匿，缺乏黄疸等特异性症状，一旦有明确症状已为中晚期，故ICC早期诊断困难，手术切除率低，预后差。与肝外胆管癌相比，目前对ICC的研究较少，对其缺乏足够的了解。为提高ICC的临床诊治水平，有必要加强对其生物学特性的研究。本研究在ICC动物模型的基础上，应用免疫组织化学方法检测了ICC形成过程中血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体flk-1在不同病变组织中的表达情况，并在ICC形成过程中应用组织学和血管铸型、扫描电子显微镜相结合观察不同病变组织中微血管生成情况及与VEGF及其受体flk-1的关系。旨在初步探讨VEGF及其受体flk-1在肝内胆管癌的发生和血管生成中的作用，为ICC的诊断、治疗和预防提供实验基础。主要结果及结论如下：1、利用亚硝酸钠、氨基比林成功复制了ICC动物模型，组织学类型均为管状腺癌，诱癌至21~26周ICC的发生率达58%(11/19)。2、正常肝内胆管未见VEGF，flk-1蛋白表达，VEGF在增生中弱表达或不表达，高表达出现在胆管腺瘤、不典型增生，肿瘤组织过分表达。受体flk-1的表达分两种情况：一是在血管内皮细胞中的表达，在癌变过程中，flk-1的表达呈逐渐增高的趋势，随着VEGF的增高而增高，具有明显的相关性，提示VEGF与受体flk-1构成旁分泌环促进内皮细胞增殖，新生血管形成；二是在不同病变胆管细胞中的表达，flk-1在增生组织中不表达，在大多数胆管腺瘤、不典型增生、肿瘤组织中存在 flk-1的表达，VEGF和其受体flk-1在ICC发生过程中的共同表达提示VEGF与受体flk-1构成<WP=8>自分泌环与肝内胆管细胞的增殖，恶性转化密切相关。VEGF及其受体flk-1构成的自/旁分泌环在叙利亚地鼠ICC的形成过程中发挥重要作用。 3、正常肝内胆管毛细血管排列规律，形成完整的毛细血管网，毛细血管外形规则、平滑，粗细较均匀，走行自然，有完整的基底膜。增生胆管血管中度增多，有基底膜。胆管腺瘤血管明显增多，基底膜不完整。不典型增生毛细血管也明显增多，扭曲，无规律性，管腔变大，基底膜不完整。胆管腺癌毛细血管显著增多，血管扩张，管腔不规则，结构缺乏完整性，管壁薄弱，仅排列一层内皮细胞，基底膜变薄或缺如，血管盘曲呈蔓状，成团，无规律性，形成丰富的毛细血管网，可见许多毛细血管表面有泡状物形成，癌组织多个区域有树脂聚集。提示肝内胆管癌的发生伴随血管生成。在血管生成过程中，VEGF及其受体flk-1的表达上调，表明VEGF与其受体flk-1参与了新生血管的形成，提示VEGF与受体flk-1的表达是叙利亚地鼠ICC的形成过程中的早期事件。