背景性发育异常(Disorders of sex development,DSD)是一种先天性疾病,与染色体、性腺或性解剖结构异常相关,其中绝大多数与遗传物质改变相关。既往因患者生殖器官同时具备某些男女两性特征,而惯称该类疾病为“两性畸形”,至今部分学者仍采用该名称。因其发病原因不同,两性畸形又分为:女性假两性畸形、男性假两性畸形和生殖腺发育异常3类。但此类医学词汇含潜在歧视,对患者或其家庭成员的心理、生活或工作造成一定负面影响,后遂以“性发育异常(DSD)”取而代之。DSD病因复杂,临床表现多种多样,病因诊断也相对困难,国际上尚无有效统一的分类法。直到2006年,劳森-威尔金斯儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会从宏观角度把握该类疾病,并提出建议,将DSD分为46,XY DSD、46,XX DSD和性染色体DSD三大类。随着社会整体就医意识的提高,性发育异常的疾病检出率明显增加,但受其病因复杂、临床表现多种多样限制,相对其他疾病仍较低。各种疾病贵在早期发现、早期诊治,以及指导预后和随访,如何提高性发育异常疾病的诊断准确率同样是一个棘手的问题。性发育异常患者多以出生后外生殖器发育畸形、青春期后第二性征不发育或发育不良、原发性闭经、身高异常(矮小或过高)或伴发高血压等疾病而就诊,临床表现错综复杂。其中又以各种外生殖器发育畸形为就诊原因的患者较多,于出生时或不久即可发现该症状,在时间上较其他临床表现更有利于早期发现、早期诊治的原则。目前,关于有效的以外生殖器发育畸形为主的DSD疾病筛选流程尚没有有效的建立。其中46,XY DSD中的雄激素不敏感综合征(AIS)发病率较高,遗传背景较为复杂,因其含有Y染色体导致其生殖细胞肿瘤发生率及手术率较其他性发育异常疾病相对较高,其不同程度的影响患者的生殖能力,更重要的可能引发与性发育异常相关的性心理异常、性行为异常并给社会和家庭造成不可挽回的损失。当前基因诊断是雄激素不敏感综合征诊断的金标准,且其致病基因近年来被不断的发现,但因其遗传背景复杂多样,需继续发掘新的致病基因,有益于说明与建立疾病表型和致病基因型之间的关联,进一步为患者及家属提供基因诊断的依据,和再次妊娠的产前诊断依据,预防患者及家属成员中恶性肿瘤的发生,尽量减少或避免患病儿的出生。目的本研究通过对以外生殖发育畸形为主要临床特征来郑州大学第一附属医院就诊的性发育异常患者,根据其不同的临床特征,建立快速的筛选流程,以达到早期发现、早期诊断治的目的,指导预后和随诊。且对2个临床确诊为AIS的家系进行AR基因突变检测和其他临床相关检查,旨在发现其致病基因,促进建立表型和基因型之间的关联,利于后续的遗传咨询及产前诊断。方法收集在2012年8月-2014年8月期间郑州大学第一附属医院接诊的DSD患者,其中对以外生殖发育畸形为主要临床表现的患者详细了解收集临床资料,包括体格检查,内分泌指标测定,腹部B超、CT等影像学检查,外周血细胞染色体核型分析,以及必要时行腹腔镜探查行性腺切除或活检等,且个别患者进行了外生殖器整形术等,建立以外生殖器发育畸形为主要临床表现的DSD临床疾病筛选流程。然后筛选出2个雄激素不敏感综合征家系,提取其外周血全基因组DNA,对位于X染色体上的AR基因的8个外显子直接扩增,并将其扩增产物即DNA序列进行正反序列测定,之后与正常人序列基因库进行对比,目的在于查找是否存在致病基因突变。结果(1)因外生殖器发育畸形为主诉的患者,其疾病种类多种多样,可覆盖性发育异常的几乎全部病种,并依此为依据可尽早发现性发育异常疾病,详细分类后筛选出不同的性发育异常疾病,包括雄激素不敏感综合征患者以利于疾病后续的诊疗,相比较其他性发育异常临床特征,具有绝对的时间优越性,利于DSD疾病的早期诊治,尽量使该类疾病的家庭及社会危害和影响达到最小;(2)2个雄激素不敏感家系先证者均检测到AR基因的突变,分别为c.2042T>C(I681T),c.1822C>T(R608X),家族中女性携带者中检测出了上述位点的杂合突变。家系1中先证者行腹腔镜性腺切除手术,术后病理检查证实性腺为睾丸。结论(1)顺利建立以外生殖器发育畸形为主要表现的性发育异常的疾病筛选流程;(2)c.2042T>C(I681T),c.1822C>T(R608X)是2个AIS家系患者的致病性基因突变,对AR的基因检测是对于46,XY DSD,特别是雄激素不敏感综合征有效的诊断方式;(3)对所有外生殖器发育畸形的患者建议尽可能行基因诊断。