【摘 要】
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目的研究SMARCA4缺陷肺腺癌的分子改变及预后情况,并探讨SMARCA4（BRG-1）在非小细胞肺癌中表达情况以及相关的临床病理学特点。方法（1）通过二代测序技术（Next-generation sequencing,NGS）对110例肺腺癌的基因突变情况进行分析,并分为SMARCA4突变组和野生组,比较两组的临床病理学特点、常见驱动基因以及预后上的差异性。（2）通过免疫组化方法观察194例非小
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目的研究SMARCA4缺陷肺腺癌的分子改变及预后情况,并探讨SMARCA4（BRG-1）在非小细胞肺癌中表达情况以及相关的临床病理学特点。方法（1）通过二代测序技术（Next-generation sequencing,NGS）对110例肺腺癌的基因突变情况进行分析,并分为SMARCA4突变组和野生组,比较两组的临床病理学特点、常见驱动基因以及预后上的差异性。（2）通过免疫组化方法观察194例非小细胞肺癌组织芯片标本SMARCA4（BRG-1）的表达情况,并分析其表达强度与临床病理特点的相关性,同时收集BRG-1缺失表达病例,共16例纳入组织学形态及免疫组化研究。结果（1）通过NGS技术,在110例肺腺癌中共检测出143种癌症相关基因及502种基因突变类型,最常见的突变类型依次为TP53（63.6%）,EGFR（53.6%）,SMARCA4（17.3%）,STK11（10.9%）,PIK3CA（10.9%）,KRAS（10.0%）,NF1（7.3%）。（2）SMARCA4基因突变为19例,相对于野生组,SMARCA4突变组以男性吸烟患者为主,很少伴有EGFR突变（26.3%VS 59.3%）,具有显著的统计学差异（P=0.009）,在预后上SMARCA4突变组表现为更短的生存时间。此外,BRG-1缺失表达病例的基因突变类型主要为无义突变（75%）和移码突变（25%）。（3）194例非小细胞肺癌组织芯片标本中,BRG-1缺失表达共4例（2%）,BRG-1弱表达病例共18例（9.3%）,BRG-1中等表达病例占大多数共130例（67.0%）,BRG-1强表达病例共42例（21.6%）,BRG-1染色强度与临床病理特征无相关性,但BRG-1缺失表达与吸烟史有关,具有统计学差异性（P=0.042）。（4）BRG-1缺失非小细胞肺癌具有两种比较特征的组织学形态:一种肿瘤细胞排列呈实性巢状或片状结构,细胞体积大,胞浆丰富,透明或淡粉染,细胞核呈空泡状,核仁明显。另一种肿瘤细胞呈巢状或假腺泡状,细胞之间呈失粘附状态,胞浆嗜酸,核偏位,呈横纹肌样细胞形态特点。所有病例总是伴有或多或少的坏死出现,而且绝大部分病例背景中具有多少不等的嗜酸性粒细胞浸润。（5）观察有限的免疫组化结果,SMARCA4（BRG-1）缺失肺腺癌及腺鳞癌中腺癌成分TTF-1表达有3/6（50%）,CK7表达3/5（60%）,Hep Par-1表达1/5（20%）,SOX2表达2/4（50%）,Napsin A表达0/4（0）。SMARCA4（BRG-1）缺失肺鳞癌以及腺鳞癌中的鳞癌成分均表达P40。分化差的癌中,CK表达3/4（75%）,TTF-1表达1/4（25%）,Vimentin表达2/4（50%）,P40表达0/2（0%）。所有病例中CK表达有5/8（62.5%）,VIMENTIN表达有3/6（50%）,P53表达有6/9（66.7%）,PDL-1≥1%阳性表达有4/9（44.4%）。结论（1）SMARCA4突变肺腺癌主要发生于男性吸烟人群,很少伴随EGFR基因突变的出现。（2）单因素生存分析结果表明SMARCA4突变肺腺癌的总体生存期短于SMARCA4野生型患者,SMARCA4突变可能提示不良预后。（3）BRG-1在非小细胞肺癌中缺失表达少见。SMARCA4基因的无义突变及移码突变可能是导致BRG-1表达缺失的常见原因。（4）BRG-1缺失非小细胞肺癌具有比较特征性的组织学形态,肿瘤细胞为实性或片状排列,胞浆丰富的大细胞及横纹肌样细胞形态特点对判断BRG-1缺失表达具有一定的提示意义,此外,BRG-1缺失肺腺癌往往不表达TTF-1,部分病例出现Vimentin的阳性表达,易引起误诊。
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