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越来越多研究证据表明,白血病起始细胞(LICs)或者白血病干细胞(LSCs)是白血病发生、发展以及复发的关键因素。因此,寻找LICs的特异性靶点,靶向LICs是治疗白血病最为有效的途径之一。在前期研究工作中,我们发现一些表面免疫分子(SIM)可能对造血干细胞(HSCs)和LICs的干性维持起着重要的作用。后续我们将进一步寻找一些对LICs命运起重要调控作用,而并不影响HSCs功能的表面免疫分子,以作为白血病治疗的理想靶标。在本课题研究中,我们通过细胞流式技术分析,发现表面免疫受体CD244,在小鼠和人LICs上高度表达。CD244最早是作为一个NK细胞活性的重要调控因子而为人们熟知。体外实验中,我们发现在人白血病细胞系和病人原代的白血病细胞中敲除CD244后,细胞增殖能力明显下降。利用病人原代AML细胞进行小鼠异体移植实验,我们发现CD244敲除后,细胞在小鼠体内的移植率也大幅度下降。但有意思的是,在正常HSCs中敲除CD244并不影响其骨髓重建效率。进而利用MLL-AF9诱导的小鼠急性髓性白血病(AML)模型,我们发现CD244的敲除会在很大程度上影响白血病的演变进程,同时伴有Mac1~+/c-Kit~+LICs细胞比例的显著下降。进一步的机制研究表明:CD244除了与已知的磷酸酶SHP-2有相互作用外,同时与c-Kit和p27存在互作关系。CD244通过与c-Kit的协同作用激活其下游酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性,进一步使p27去磷酸化而维持其稳定状态,并在细胞胞浆中得以累积,从而促进白血病的发展。概括而言,我们的研究发现表面免疫分子CD244在LICs的干性维持中起重要作用,而并不影响HSCs正常功能,CD244可作为治疗AML白血病的特异性潜在靶标。我们发现氨基酸代谢,尤其是支链氨基酸代谢(BCAAs)在HSCs的干性维持中起作用。PP2Cm作为BCAAs代谢的关键调控因子,通过泛素连接酶CDC20调控Meis1和p21蛋白稳定性,进而调控HSCs的静息状态。该结果为营养物质调控HSCs的代谢和干性维持的研究提供新思路。