蛋白质折叠的常用方法——分子动力学模拟,在原子模型的选择上,一直有两个方面的考虑,分别是模拟的分辨率和计算速率。在分辨率上,有详细到原子级别的全原子模型,也有把—个残基当成一个小球的粗粒化模型,前者通过考虑原子级别的相互作用,研究蛋白质的结构和折叠与其原子的排布与空间位置的关系,而后者则通过将残基简化成一个小球,粗略地模拟残基之间的相互作用对蛋白质结构变化的影响。在计算速率方面,由于目前计算机性能的限制,计算量大计算缓慢的全原子模型,速度会远慢于简化的粗粒化模型,为了达到生物分子功能性运动的时间尺度,粗粒化模型有时候更加适用。动力学模拟在势函数的选择上,也有两个方面的考虑——接近真实和最小阻挫。势函数选用经验势场,可以在能量和相互作用上接近真实,能够模拟出更加接近真实的行为,但是真实势的能量面相对粗糙,采样会很慢。而选用基于天然态晶体结构的势的Go模型则可以达到光滑能量面、"最小阻挫"的作用,从而达到加速采样的作用,当然同时失去了结构预测的功能。本文为了保证一定的分辨率,同时要简化模型、加速采样,从而提出了一种全原子Go模型,在一定程度上精简了全原子模型,同时一定程度上加入了 Go模型。通过使用全原子Go模型,本文研究了 WW Domain的折叠动力学机制,发现了多条折叠路径的同时存在,可以先31和32先折叠,然后β2和33再折叠,也可以先32和β3折叠,然后β2和β3稍微解折叠,最后β1、β2和β3同时折叠。对于WW Domain的热力学分析,发现其比热峰所在位置,即转变温度,以及其热力学稳定性随着温度的变化,都与实验上符合得很好。为了研究变性剂对于蛋白质折叠行为的影响,本文将MTM理论与全原子Go模型结合起来,给全原子Go模型加上了隐式溶剂。其结果显示,随着变性剂浓度的升高,转变温度会随之降低,同时比热峰的高度会随之升高,且WW Domain的动力学行为显示出了 "V"字形曲线,即随着浓度的升高,折叠速率会随之下降,同时去折叠速率则随之上升。此外,受Xiaohu Hu对蛋白单分子动力学模拟轨迹的非平衡研究启发,本文使用了全原子Go模型以及 Cafemol的粗粒化模型,对WW Domain进行了长时间模拟,统计其自动关联函数衰减与观测长度(即轨迹长度)之间的关系。按照Xiaohu Hu的文章,自动关联函数随着延迟增长而衰减的这个速率常数,会随着轨迹长度线性增加,即轨迹越长,其关联越长,这使得蛋白质分子动力学轨迹是一个非平衡的轨迹。而本文研究的结果表明,当轨迹长度达到一定的尺度,这一线性增长的过程便会趋向平衡,达到一个平衡态,且这一尺度与温度无关、与折叠无关。总而言之,本文提出了一个全原子Go模型,以WW Domain为实验对象,研究了蛋白质的动力学行为及热力学性质,以及变性剂对于蛋白质动力学行为及热力学性质的影响,此外还研究了分子模拟轨迹的平衡态与轨迹长度的关系。