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本研究旨在构建CD44靶向、pH敏感释药和克服肿瘤多药耐药的多功能透明质酸聚合物胶束,用于抗肿瘤药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)的传递,以期克服DOX水溶性差,生物利用度低,易产生多药耐药,毒副作用大等缺点。以具有CD44靶向的透明质酸(Hyaluronic acid,HA)作为胶束的亲水链,首先制备了5种不同取代度的透明质酸-十八胺聚合物,探讨了不同取代度的HA胶束与细胞摄取之间的关系。其次,设计了具有pH敏感的原酸酯基的化合物2-十八烷氧基-(1,3)二恶烷-5-基胺(OD),以其作为胶束的疏水端,制备得到pH敏感的透明质酸聚合物胶束(HOD)。对载药HOD胶束体外pH敏感性能,药物释放情况,细胞毒性,细胞摄取,摄取机制和体内靶向性进行评价。而后,合成经腙键连接的pH敏感DOX-NN-VES前药,以HOD将其包载,构建了DNVM药物传递系统,以MCF-7/ADR细胞为模型,考察其克服肿瘤多药耐药作用和逆转机制,并构建MCF-7/ADR荷瘤裸鼠模型,对其体内药效学进行考察。合成了取代度为12%~51%的5种透明质酸-十八胺聚合物,并制备DOX/HOA透明质酸胶束,其粒径随着取代度的增加而增加,且具有较好的血清稳定性和药物控制释放性能。细胞毒性和细胞摄取实验结果表明,取代度为23%的DOX/HOA胶束(DOX/HOA23)具有适宜的粒径和取代度,药物摄取效率最高,抗肿瘤活性最佳,说明取代度和粒径都会影响基于透明质酸胶束的抗肿瘤活性和细胞摄取效率。制备了pH敏感和肿瘤靶向的HOD胶束(以无pH敏感的HOA胶束作为对照),通过动态光散射法和动态透析法对胶束的体外pH敏感性进行考察,结果表明HOD胶束有明显的pH敏感性。以MCF-7细胞为模型,进行体外细胞学实验。结果显示,DOX/HOD胶束的细胞毒性明显大于DOX/HOA胶束;通过CD44受体介导的内吞,显著提高了胞内药物的摄取量;可在溶酶体中快速释放药物。摄取机制实验显示HOD胶束的内吞途径主要是以小窝蛋白介导的内吞形式。小动物活体成像实验表明HOD胶束在肿瘤部位富集,具有较好的肿瘤靶向性。制备经酸敏感的腙键连接的DOX-NN-VES前药,通过HOD载体将其包载,构建得到DNVM多功能药物传递系统,以包载DOX-VES(通过酰胺键连接)的HOD胶束(DVSM)和单纯载DOX的HOD胶束(DOXM)作为对照。DNVM细胞毒性和细胞摄取量都显著高于DVSM和DOXM,具有更好的克服肿瘤多药耐药的作用。细胞内定位实验表明DNVM有pH敏感触发释药和溶酶体逃逸功能,可有效地将药物传递到肿瘤细胞内发挥功效。逆转机制结果表明,相比于DVSM和DOXM,DNVM可更好地抑制药物外排,使细胞产生更多的活性氧,增加促凋亡蛋白的产生量,抑制P-gp的表达,从而克服肿瘤多药耐药。体内药效学实验结果表明,DNVM抑制肿瘤生长效果显著,且在实验期间小鼠无明显的体重变化,说明胶束在提高抗肿瘤药物治疗效果的同时,还显著降低其毒副作用。