背景与目的 充血性心力衰竭（CHF）发生、发展的基本机制是心肌重塑，是决定CHF发病率和死亡率的主要因素。在初始的心肌损伤以后，有各种不同的继发性介导因素直接或间接作用于心肌而促进心肌重塑。循环和心肌局部的RAS调控着心力衰竭的病理过程，Ang Ⅱ是RAS中起关键作用的效应肽，在心肌细胞，通过AT₁、AT₂受体介导发挥生物学作用，在慢性心衰患者Ang Ⅱ受体的状况报道较少并存在争议。除神经内分泌系统外，近年来有新的证据表明炎性细胞因子在心肌重塑中起重要作用。MAPK是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路，其亚家族成员JNK、p38MAPK和ERK调控着增殖、肥厚、凋亡或坏死相关基因的表达，对于心力衰竭病人MAPK亚家族成员有何变化及其与心肌重塑的关系尚不明确。为此，本研究选择临床不同程度心力衰竭病人，从细胞因子和血管紧张素Ⅱ两条主线入手，由外周到局部，由血浓度变化到心肌细胞mRNA的表达，结合临床表现，心肌超微结构变化和细胞内应激反应信号通路的激活情况，探讨：1．心力衰竭病人细胞因子血浓度和心肌局部基因表达的变化及其网络调节与心功能的关系；2．肾素、血管紧张素与细胞因子的相互关系；3．心力衰竭病人心肌细胞AT₁、AT₂受体的mRNA表达与心肌重塑和心功能的关系；4．心力衰竭病人心肌细胞信号传导通路JNK、p38MAPK和ERK的变化及其与心肌重塑和心功能的关系。 方法 第一部分随机选择心力衰竭病人52例，正常对照组30例，根据NYHA心功能分级标准分组，通过彩色多普勒超声心动图检测心脏扩大和心功能参数，双抗体夹心ELISA法测定血清肿瘤坏死因子口（TNF．a）、可溶性肿瘤坏死因子受体 l（SmF－RI）、白介 6（IL－6）、转化生长因子 e（TGF－6）浓度，放兔法检测血浆肾素活性、血管紧张素＊含量。第二部分取瓣膜性心脏病心力衰竭病人31例和意外伤亡者5例左室乳头肌，进行光镜、电镜组织病理检测，RTICR法测定心肌组织TNFJ和iNOS、Aug 11受体（ATI、AT＊ mRNA的表达。第三部分采用Western blotting技术检测心肌细胞eK、p38MAPK和E胀蛋白基础表达和激活情况。 结果 1．心力衰竭病人循环血中 TNF川、IL6和 sTNFlI显著增高，TGF－6显著下降，并与病情严重程度呈显著正相关。TNF a乃TNFKI和 TNF－a／TGF小比值，CHF组明显高于正常人，心衰程度越重，增高越明显。TNF a分别与IL6和sTNFlI呈显著正相关，与TGF下呈显著负相关0＜0刀1）。 2．心力衰竭病人以心脏扩大和心肌收缩功能下降为主要临床表现，TNFd、IL七和S’I’NFKI血浓度分别与心脏扩大参数呈显著正相关，与心功能参数呈显著负相关，TGF－5的变化与此相反。 3 Aug 11与 TNFJ、IL6呈显著正相关，与 TGF小呈显著负相关。 4．瓣膜病所致心力衰竭病人心肌组织呈心肌重塑的病理改变。早期以肥大为主，晚期细胞排列紊乱、肌丝断裂、溶解，细胞器破坏，间质纤维结缔组织增生。 5．心力衰竭组与正常组比较，心肌细胞TNF．口和iNOS的mRNA表达明显增强，且随心功能恶化和心腔扩大而增高。 6．轻度心衰病人心肌细胞ATI受体iRNA表达较正常人增高，中重度心衰组ATI受体IRNA表达明显降低，ATZ受体nRNA表达无显著差异，但ATI／ATZ受体比值明显降低。 7．心衰病人心肌细胞存在MAPK信号传导通路的变化。轻度心衰病人以ERK的显著激活最明显，中重度心衰病人，JNK的基础表达受抑，磷酸化的JNK显著增高。p38MAPK的变化相对不明显，心衰组p38MAPK IX 一)基础表达受抑，激活的磷酸化p38MAPK在轻度心衰者降低，重度心衰病人略增高。 结论 l．心力衰竭病人存在细胞因子网络的平衡紊乱，如同神经内分泌系统激活致血管收缩因子和舒张因子的平衡失调一样，CHF伴随着炎症性细胞因子增加和抗炎症性细胞因子相对或绝对不足，其错综复杂的调控机制可能参与CHF发生和发展。 2．细胞因子在心肌重塑中有重要作用，CHF时血液动力学及心肌张力的显著异常可促进TNF·a、IL巧的产生，而增高的TNF－。、IL＊协同发挥负性肌力和细胞毒效应引起左室结构和功能的损害，促进患者心功能及血液动力学的恶化，如此互为因果，构成恶性循环，其血浓度增高是心功能不全从代偿到失代偿进展的重要生物学标志。 3．细胞因子网络与RAS之间存在交互作用的正负反馈机制。 4．心肌局部的TNF－口和iNOS可能通过激活JNK诱导细胞凋亡，减弱心肌收缩力而参与心力衰竭心肌重塑的病理过程。 5．心肌细胞ATI受体在轻度心衰病人增高可通过ERK途径介导心肌细胞肥厚，中重度心衰病人ATI受体下调，占优势的受体亚型转变为ATZ，其功能意义可能是对心衰的局部保护机制，也可能通过ATZ受体诱导心肌细胞凋亡，致心功能进一步恶化。 6．轻度心衰病人