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背景目前全球正在进入加速老龄化,脑衰老及衰老相关的认知能力下降严重损害了老年人生活质量。随着衰老进程,阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发病率逐渐升高,而这些疾病尚无有效治疗手段。因此,延缓脑衰老的方法亟待探索。有研究提示在脑衰老过程中,胰岛素信号和糖代谢异常以及胰岛素样生长因子(IGF-1)和脑源性生长因子(BDNF)降低起重要作用。维持胰岛素/IGF-1信号和/或糖代谢的稳态可能延缓衰老相关的脑功能减退。热卡限制是目前得到广泛认可的抗衰老方式,但其抗衰老机制不明,可能涉及表观遗传学的改变和胰岛素信号的改善等变化。热卡限制的模拟药物或抗糖尿病药物具有应用于抗脑衰老领域的潜能。α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和1-脱氧野尻霉素(DNJ)能够降低餐后血糖水平,改善胰岛素敏感性,并且有保护心脑血管等功能,因此可能具有潜在的抗脑衰老作用。探讨阿卡波糖和DNJ对衰老的影响及相关机制,将加深对脑衰老机制的理解,并为如何积极有效防治脑衰老提供依据。目的探讨阿卡波糖和不同剂量DNJ对SAMP8小鼠衰老相关行为学及相关病理生理标志物的影响,并初步探索所涉及的表观遗传修饰机制。方法①2月龄SAMP8小鼠适应性喂养一月后随机分为老年对照组、阿卡波糖组(20mg/kg/d)、高剂量DNJ组(20 mg/kg/d)和低剂量DNJ组(10 mg/kg/d),每组小鼠均为雌雄各8只,记录小鼠的体重动态变化情况。阿卡波糖组、DNJ组小鼠分别自3月龄至9月龄经饮水口服阿卡波糖和DNJ。另加入一组2月龄小鼠适应性喂养一月后作为青年对照组进入实验。②行为学检测主要包括:平衡能力(平衡木和紧绳);焦虑行为和自发探索活动(旷场);学习记忆能力(Morris水迷宫,新物体再认,位置再认,情景样记忆任务);最终完成行为学任务并进入后续实验的小鼠数量为老年对照组12只(6雄,6雌),阿卡波糖组11只(5雄,6雌),高剂量DNJ组13只(6雄,雌7)和低剂量DNJ组14只(7雄,7雌),青年对照组12只(6雄,6雌)。③完成行为学评估10天后麻醉小鼠,移除眼球取血,处死后分离海马,制作蜡块,采用酶联免疫吸附实验检测血糖和血胰岛素水平,采用免疫组织化学法检测小鼠海马齿状回、CA1和CA3亚区不同亚层胰岛素受体(InsR)、IGF-1受体和BDNF水平,突触活性带蛋白synaptotagmin1(Syt 1)和syntaxin1(Stx 1)含量以及星形胶质细胞活化增生状态改变情况;④采用免疫组织化学法检测各组小鼠海马组蛋白H4K8和H3K9乙酰化改变情况。结果①老年对照组小鼠感觉运动能力减退、旷场焦虑性降低;在MWM、位置再认、新物体再认和情景样记忆任务中表现了空间和非空间学习和记忆能力损害。长期服用阿卡波糖和DNJ不影响SAMP8小鼠生长发育,但能够缓解衰老相关运动能力和焦虑水平降低以及学习和记忆能力减退。20 mg/kg·d DNJ较10 mg/kg·d DNJ效果好。②SAMP8鼠有衰老相关性血胰岛素和海马胰岛素受体、BDNF和Stx1水平下降,海马IGF-1R、Syt 1、星形胶质细胞活化标志物GFAP水平升高,而血糖、血IGF-1和BDNF水平与青年鼠无明显差异。阿卡波糖和DNJ缓解了衰老相关的神经生化指标的改变,高剂量较低剂量DNJ效果更为显著。长期服用DNJ的小鼠血IGF-1和BDNF水平较老年对照高。这些衰老相关神经生化指标的改变与行为学有显著相关性。③阿卡波糖或DNJ缓解了SAMP8鼠衰老相关性海马H4K8和H3K9乙酰化程度降低。结论长期口服阿卡波糖或DNJ缓解了SAMP8小鼠衰老相关行为学和病理生理改变,表观遗传学修饰机制可能参与了该过程。