肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)是一种同时累及上、下运动神经元的进行性神经退行性疾病,平均生存期3-5年。仅有5-10%的ALS患者为家族遗传,90%以上的病例中,ALS的发病都很突然,称为“散发性ALS(sporadic ALS,sALS)”,其致病原因尚不清楚。由于没有明确的临床诊断检测方案,目前sALS的诊断主要依赖于有经验的医生通过详细病史询问和体格检查,寻找上、下运动神经元共同受累及进行性加重的证据。然而不幸的是,对于这种快速进展的疾病,从症状出现到确诊平均有1年的延迟,严重妨碍了sALS的早期干预。建立客观的、可靠的sALS诊断生物标记物将代表sALS临床研究的重大进展。现代磁共振技术对sALS的研究已经取得了一定的进展,但研究内容较分散,没有对sALS脑结构特征和功能特征的系统研究,有些研究结果甚至相悖,且大多数研究都是发现结构或功能模式的改变,而没有形成影像学标记。基于此,本文利用现代磁共振技术系统的研究了sALS患者脑结构特征和脑功能特征,并基于这些脑结构、功能特征和支持向量机技术训练了系列模式分类器,以期为sALS的诊断提供客观的影像标记和个体化的诊断工具。具体如下:1.sALS的脑结构特征研究:本文利用基于体素的形态学测量方法和基于表面的形态学测量方法系统的研究了sALS患者的灰质体积、皮层厚度、脑沟深度、皮层表面积、平均曲率等特征,并分别基于灰质体积和皮层厚度构建了sALS患者的全脑结构网络,同时利用基于图论的脑网络分析方法研究了sALS患者在脑结构网络全局特征属性和局部特征属性方面的改变;最后探索了这些显著改变的脑结构特征与临床变量之间的相关性。研究结果发现,sALS患者初级运动区的灰质体积和皮层厚度较健康对照组均存在显著降低,符合sALS为运动神经元病的特征;此外,sALS患者顶下小叶的灰质体积、颞上回和额上回的皮层厚度较健康对照组也存在显著下降,表明sALS对皮层的损害并不局限在运动区,而是累及额叶、颞叶、顶叶等多个脑区;sALS的全脑结构网络分析显示,无论是灰质体积网络还是皮层厚度网络,同健康对照组一样,其脑结构网络都存在小世界属性,但随着网络连接密度的增加,其皮层厚度网络的小世界属性可能会丧失;此外,sALS患者的灰质体积网络和皮层厚度网络均显示网络的局部效率显著降低,提示sALS患者脑结构网络局部信息传递能力的减弱。相关分析发现,sALS患者初级运动区的灰质体积与其疾病病程呈显著负相关,初级运动区的皮层厚度与其ALSFRS_R评分呈显著正相关,使初级运动区成为诊断sALS的潜在结构影像学标记。2.sALS的脑功能特征研究:本文利用静息态fMRI影像数据并回顾文献中新近静息态fMRI特征提取方法,分别从脑功能的局部活动特征(包括低频幅值)、局部同步或连接特征(包括局部神经活动一致性、基于体素-镜像同伦的功能连接、短程功能连接密度、长程功能连接密度)及全脑连接特征(包括全脑功能连接强度、基于体素的度中心性)的角度系统的研究了sALS患者的脑功能特征,并构建了sALS患者的全脑功能连接网络,利用图论的分析方法研究其脑功能连接网络全局特征属性和局部特征属性的改变;最后探索这些显著改变的脑功能特征与临床变量间的相关性。研究结果发现,sALS患者与健康对照组脑功能特征差异最多的脑区为初级运动区和内侧和旁扣带回,其他还分布在额叶、颞叶、顶叶、枕叶和非皮层运动区(如壳核和小脑)等多个脑区;结构是功能的基础,sALS患者与正常对照组结构特征存在显著差异的脑区功能特征也存在显著差异,然而一些尚未显现结构特征差异的脑区,如内侧和旁扣带回,也已经表现出了明显的功能特征差异,提示我们sALS的早期诊断不仅要关注运动脑区,非运动脑区的功能特征也是一个重要指标。两组被试的全脑功能网络均具有小世界属性,但无论其全局特征属性还是局部特征属性均无显著差异。sALS患者初级运动区、内侧和旁扣带回等脑区功能特征的改变为sALS的诊断提供潜在功能影像学标记。3.基于支持向量机的sALS的个体化诊断:基于前面所得到的具有显著组间差异的脑结构特征、脑功能特征,利用支持向量机技术,采用“重复嵌套交叉验证”的模型训练和评估方法,本文构建了9个基于单个脑结构特征或功能特征的单模态模式分类器,11组基于多个脑结构或脑功能特征的多模态模式分类器和1个基于显著差异脑结构或脑功能特征脑区的多模态感兴趣区模式分类器。分类效果最好的单模态模式分类器为皮层厚度分类器(准确度:83.1%,敏感度:82.4%,特异度:83.9%,ROC曲线下面积:0.9);分类效果最好的多模态分类器为由皮层厚度分类器和VMHC分类器组成的多模态分类器(准确度:86.2%,敏感度:91.2%,特异度:80.6%,ROC曲线下面积:0.93),分类效果优于所有的单模态分类器;多模态ROI分类器的分类效果在所有训练的分类器中效果最优(准确度:98.5%,敏感度:100%,特异度:96.8%,ROC曲线下面积:0.99),但该分类器有过拟合风险。初级运动区基本上是所有单模态分类器对分类结果贡献显著(或贡献率大于95%)的区域,可以视作sALS诊断的标记性脑区。本文证明了利用sALS患者的脑结构或脑功能影像特征建立个体化水平的sALS诊断方法的可行性,为临床诊断sALS提供客观依据。综上所述,本文利用现代磁共振技术和影像数据分析方法系统的研究了sALS患者脑结构特征和脑功能特征的改变,并利用这些脑结构或脑功能特征提出了新的个体化水平诊断sALS的方法。本文主要有以下三项意义:(1)通过对sALS脑结构特征、功能特征及个体化诊断的研究发现初级运动区可以视作sALS诊断的标记性脑区,初级运动区的脑结构特征和功能特征应是诊断sALS的关注重点,此外,非运动脑区(如内侧和旁扣带回)的脑功能特征也是早期诊断sALS的重要指标;(2)通过横向对比基于单个脑结构特征或功能特征的单模态模式分类器的分类效果,发现皮层厚度分类器的分类效果最优,提示皮层厚度可能是诊断sALS最具代表性的影像特征;(3)利用支持向量机技术,建立了基于脑结构和功能特征的sALS个体化诊断模式分类器,其中皮层厚度分类器及基于皮层厚度特征和VMHC特征的多模态分类器取得了较理想的分类效果,为临床sALS的客观诊断提供帮助,提示基于影像特征和机器学习的sALS个体化诊断策略未来有望成为替代现行EI Escorial标准的诊断技术。