【摘 要】
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免疫系统是机体抵御病原菌侵害,执行免疫功能的重要系统。免疫系统失调会导致许多疾病的发生,其功能低下会导致免疫缺陷性疾病,强度过高会攻击自身正常组织导致自身免疫性疾病、超敏反应和器官移植排斥等发生。免疫抑制剂是临床上用于治疗免疫功能亢进的一类药物,包括糖皮质激素、微生物代谢产物及FTY-720为代表的小分子抑制剂,它们在临床上治疗效果显著,但长期使用会导致高血压、糖尿病、肝肾损伤等副作用的产生。近年
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81503227;81603361）
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免疫系统是机体抵御病原菌侵害,执行免疫功能的重要系统。免疫系统失调会导致许多疾病的发生,其功能低下会导致免疫缺陷性疾病,强度过高会攻击自身正常组织导致自身免疫性疾病、超敏反应和器官移植排斥等发生。免疫抑制剂是临床上用于治疗免疫功能亢进的一类药物,包括糖皮质激素、微生物代谢产物及FTY-720为代表的小分子抑制剂,它们在临床上治疗效果显著,但长期使用会导致高血压、糖尿病、肝肾损伤等副作用的产生。近年来,更多的中药成分由于其治疗效果佳、毒副作用小在免疫抑制方面的研究日益突出,为寻找新型免疫抑制剂提供了新的思路和方向。与此同时中药作用机制复杂、药物作用靶点不明确等问题也不能被忽略,因此我们要更多的致力于中药活性单体尤其是一些微量成分的免疫作用研究,它们虽量少但作用靶点明确,具有很广阔的开发和利用前景。前期通过抑制巨噬细胞合成一氧化氮作用筛选,发现沉香乙酸乙酯提取物中2-苯乙基色酮类化合物GYF-21表现出对LPS刺激的巨噬细胞NO合成有着明显的抑制作用,EC50为2.1±0.02μM。本实验对GYF-21进行了免疫调节作用研究,包括天然免疫及其作用机制研究和适应性免疫作用研究两个部分。在天然免疫作用研究中,通过RT-PCR检测发现GYF-21能够显著抑制NO合成酶的mRNA转录。采用RT-PCR和ELISA方法检测到GYF-21能够显著抑制促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA转录和蛋白分泌,对趋化因子MCP-1和MIP-1α也具有一定的抑制作用。采用GM-CSF和IL-4诱导单核细胞获得小鼠原代树突状细胞,流式细胞术检测发现GYF-21能够显著抑制LPS诱导的树突状细胞表面共刺激分子CD80和CD86的上调,并且能够抑制IL-12、IL-23的表达和分泌。利用富含中性粒细胞的小鼠原代骨髓细胞为研究对象,流式细胞术检测发现GYF-21能够显著抑制受炎症条件培养基诱导的中性粒细胞表面粘附分子CD11b上调和CD62L下调,也能够显著抑制中性粒细胞产生ROS。在天然免疫机制研究中我们发现,GYF-21能够显著抑制LPS诱导的小胶质细胞NF-κB信号通路中活化抑制子I-κB的磷酸化和p65亚基磷酸化的活化,并且对STAT信号通路活化也具有较强抑制作用。在适应性免疫研究中,采用CCK-8法检测了 GYF-21对脾细胞的细胞毒作用,并确定给药剂量为0.5、1、2μM。采用磁珠分选法获得纯化CD4+T细胞,并检测了 GYF-21对CD4+T细胞活化、增殖和分化的调节作用,结果表明GYF-21对受CD3e/CD28诱导的CD4+细胞表面活化因子CD69和CD25的上调及CD4+T细胞的增殖并没有明显的抑制作用,但能够显著抑制CD4+T细胞向Th1、Th2、Th17细胞的分化。在对受CD3e/CD28诱导的CD8+T细胞的实验中,我们发现GYF-21也可以稍微抑制CD8+T细胞的活化和增殖,并且适度抑制CD8+T细胞中IFN-γ的释放。对B细胞的研究中,发现GYF-21可以抑制对受LPS诱导的B细胞表面共刺激分子CD80和CD86的上调,抑制B细胞增殖,且能抑制B细胞向浆细胞分化以及IFN-γ释放。但在用aIgM+aCD40+mIL-4刺激B细胞活化和增殖,aCD40+mIL-4刺激B细胞分化实验中,GYF-21并没有表现出显著的抑制作用。综上所述,GYF-21可以显著抑制小胶质细胞、树突状细胞及中性粒细胞等天然免疫细胞的活化,对在Th17细胞分化中具有较为重要作用的IL-6、IL-1β、IL-23等细胞因子分泌有显著的抑制,能够抑制CD4+T细胞的分化,并且也可以抑制CD8+T细胞的增殖和IFN-γ的释放,表现出了良好的天然免疫和适应性免疫抑制作用,具有成为新型小分子免疫抑制剂的巨大潜力。
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