近年来,由于抗生素滥用所导致的细菌抗药性问题使得细菌感染再次成为人类健康最严重的威胁之一。抗菌肽是一种具有广谱抗菌活性的天然多肽,是生物体抵抗细菌感染的首道防线。这种短肽通常是通过直接破坏细菌膜的完整性来杀灭细菌的。而在另一方面,细菌膜(包括结构和组分)是细菌在整个进化过程中最保守的部分。因此,抗菌肽是目前少有的几种不易产生耐药性的物质之一;而基于抗菌肽来进行药物设计也成为了开发新型抗菌药物的重要思路。但抗菌肽的一些缺点(如抗菌效率低,细胞毒性大等)却强烈阻碍着抗菌肽的实际应用。碳基纳米材料在抗菌方面也具有独特效果。而且有趣的是,虽然人造纳米材料与天然抗菌肽在物理化学性质上完全不同,但两者在与细胞发生相互作用时,特别是在对细胞膜造成的扰动方面,却有着极大的相似性。三种典型的碳基纳米材料:如石墨烯、富勒烯和碳纳米管等,都会通过穿透或嵌入磷脂双层膜的方式对磷脂膜结构和磷脂分子构型产生扰动,从而直接或间接地达到杀灭细菌的效果。因此,抗菌肽和碳基纳米材料的有机结合有望成为一条提高抗菌肽生物活性和解决细菌耐药性问题的潜在途径。在本论文中,我们以分子动力学模拟方法为主,结合实验手段,对利用碳基纳米材料来增强多肽抗菌活性的可能机制和途径进行了系统的研究。本论文的第一章和第二章主要介绍了有关细胞膜、抗菌肽、碳基纳米材料的相关研究背景、当前的一些研究进展以及我们主要采用的研究方法等。第三章主要是对利用石墨烯来增强蜂毒肽抗菌性能的分子机制和策略进行了研究。我们基于蜂毒肽和石墨烯(氧化石墨烯)纳米片在抗菌机制上的相似性,利用模拟手段设计了蜂毒肽与石墨烯(氧化石墨烯)纳米片杂化结构。模拟和实验研究结果均表明,当蜂毒肽物理吸附或化学修饰在纳米片边缘形成所谓edge-MGC/edge-MGOC结构时,两者之间的协同作用会大大降低蜂毒肽穿膜的自由能势垒,提高复合结构的穿膜效率。与原始蜂毒肽分子相比,这种复合物结构将多肽在膜上成孔所需的临界浓度降低了至少10倍,但却将蜂毒肽的抗菌活性提高至少20倍。此外,我们还发现,对于edge-MGC/edge-MGOC结构而言,除了石墨烯(氧化石墨烯)纳米片之间的间距以外,它的抗菌活性对其他结构参数变化并不敏感。这一特性也有利于此复合结构的实际制备。并且,石墨烯(氧化石墨烯)表面的易功能化也为调节该复合结构与细胞膜之间可能的相互作用方式提供了有效途径。第四章主要研究了利用球形碳基纳米材料—富勒烯来增强蜂毒肽抗菌性能的可能策略。我们的模拟和GUVs动态泄漏释放实验结果表明,一定浓度的富勒烯可以有效提高低浓度下蜂毒肽在细胞膜上的成孔能力。我们研究发现,两者形成的C60-Mel复合结构是导致膜孔形成的关键所在:小尺寸的疏水富勒烯会分散到磷脂膜的疏水尾链区域,进而诱导吸附在膜表面的蜂毒肽在膜内弯折形成“U型”构象;所形成的C60-Mel复合物会对细胞膜造成不对称的扰动,从而帮助蜂毒肽完成跨膜成孔。我们的计算结果表明,在富勒烯的帮助下,蜂毒肽穿透细胞膜所需克服的自由能势垒下降了41%左右。然而,这种富勒烯和蜂毒肽的结合在活细胞实验中却产生了相反的作用。实验结果显示,多肽对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抗菌效率,甚至对哺乳动物的细胞毒性都会随着富勒烯浓度的升高呈下降趋势。这些结果表明了细胞膜的成孔行为并不一定是抗菌药物导致细菌死亡的唯一因素;同时也说明了多肽和碳基纳米材料的实际生物界面相互作用的复杂性。它们之间的结构、性质和生物功能之间的关系可能比人们预想的还要更加复杂。第五章是通过分子动力学模拟的方法对如何利用另一种碳基纳米材料一碳纳米管对细胞膜的强扰动性来增强蜂毒肽生物活性进行了初步探索。我们的模拟结果显示,碳纳米管与细胞膜的相互作用非常复杂,会导致膜形变或/和膜中磷脂分子被抽离。进一步,我们发现碳纳米管与细胞膜之间的相互作用会受到磷脂尾链的不饱和度、尾链长度和碳纳米管管孔的曲率等因素的影响,并进而影响细胞膜的相分离行为。在此基础上,我们通过在碳纳米管边缘修饰蜂毒肽的方式初步实现了低浓度下蜂毒肽的跨膜成孔行为。与其他两种碳基纳米材料不同,碳纳米管—蜂毒肽复合结构能在膜上形成复杂的多孔结构,有望为制备强效抗菌制剂提供指导和帮助。第六章对本论文的进行了总结和展望。