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背景:炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）是一种慢性的且具有复发性的肠道炎症性疾病,包括克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）两种类型。近年来,IBD的发病率呈逐年上升趋势,而且持续的肠道炎症反应,还会有较高的概率发展成结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）。IBD的发病原因是多方面的,涉及遗传因素、环境因素、自身免疫系统以及肠道微生物群等各个方面,但是,IBD的具体发病机制尚不明确。已有研究表明,IBD不仅与遗传因素有关,还与组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传调控相关,表观遗传调控的异常在IBD的发生进程中起着重要的作用。BRG1和SETD2是两种常见的表观遗传调控因子,在具有发展为大肠癌高风险性的UC样品中均具有较高的突变率,这表明SETD2和BRG1在IBD以及炎症性结肠癌的发生过程中可能发挥着重要的作用。然而,有关SETD2和BRG1在IBD中的具体机制尚不明确。目的:本研究通过对IBD临床病人样本和小鼠模型的分析,旨在探究SETD2和BRG1分别在IBD发生过程中的作用机制。方法:为了探究SETD2和BRG1在IBD中的功能,首先,我们利用临床IBD结肠组织样本,通过实时荧光定量PCR（RT-q PCR）和免疫组织化学染色的方法检测SETD2和BRG1在其中的表达水平,并结合GEO数据库分析SETD2和BRG1分别与IBD的临床相关性。然后,我们分别构建了肠道上皮细胞特异性敲除Setd2和Brg1的小鼠模型,并结合硫酸葡聚糖钠盐（DSS）诱导小鼠结肠炎,通过免疫组织化学染色、免疫印迹等方法进行表型分析。此外,我们还利用偶氮甲烷（AOM）和DSS诱导小鼠炎症性结肠癌,并对结肠肿瘤进行组织学染色和形态学分析。最后,通过RNA-Seq和Ch IP-Seq生物信息学分析手段,寻找SETD2和BRG1分别调控的靶基因,并结合分子细胞和动物等多水平的挽救实验确定SETD2和BRG1调控IBD发生的分子机制。结果:我们第一部分的内容发现SETD2在IBD结肠组织样本中显著低表达。Setd2Vil-KO小鼠在DSS诱导过程中呈现出更严重的炎症表型。Setd2的缺失可以引起小鼠肠道屏障损伤和肠道上皮细胞凋亡增加,进而加重肠道炎症反应以及随后的炎症性结肠癌的发生。在进一步的机制探索中我们发现,Setd2的缺失可以直接下调抗氧化基因（Prdx3,Prdx6,Gclm和Srxn1）的表达而导致过量的活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）的积累,从而引起肠道屏障的损伤和随后的炎症反应。而且,在Setd2Vil-KO小鼠肠道上皮细胞里过表达抗氧化基因Prdx6可以显著降低肠道上皮细胞里的ROS水平以及细胞凋亡水平。我们第二部分的内容发现BRG1在IBD结肠组织样本中显著低表达。Brg1IEC-AKO小鼠能够自发产生结肠炎,而且在DSS诱导过程中呈现出更严重的炎症表型。Brg1的缺失可以引起小鼠肠道屏障损伤和肠道上皮细胞凋亡增加,进而加重肠道炎症反应以及随后的炎症性结肠癌的发生。而且,Brg1过表达又可以保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎和随后的肿瘤发生。在进一步的机制探索中我们发现,BRG1可以直接调控Atg16l1,Atg7,Ambra1和Wipi2等自噬基因的表达来调节自噬反应。Brg1的缺失引起自噬缺陷,从而导致ROS大量积累,这促进了上皮细胞凋亡,最终导致肠道屏障损伤和肠道炎症反应。结论:我们的研究揭示了:（1）SETD2通过调控氧化应激反应来维持肠道上皮稳态并抑制结肠炎的发生;（2）BRG1作为一个自噬调节因子,通过调控自噬途径降低ROS水平,进而抑制肠道炎症的发生。综上,我们的结果表明SETD2和BRG1可以作为IBD疾病干预的潜在治疗靶点,可以为与SETD2和BRG1突变相关的IBD以及炎症性结肠癌的药物研发提供重要的理论依据。