论文部分内容阅读
本文的研究目的是以磷脂膜色谱为对象，利用化学计量学方法考察药物在磷脂膜上的保留行为与其结构、以及体内吸收分布的关系。初步得到以下结论：以适用于建立中性小分子化合物定量结构-保留关系的线性溶剂化能量方程为基础，引入分子平均净电荷这一变量，成功建立了适合解离型化合物的半经验性修饰化线性溶剂化能量方程。并在建立方程的过程中发现，羧酸化合物与其他化合物的保留行为有显著差异，羧基的解离使其与磷脂膜的相互作用明显减弱，保留时间缩短；而无羧基的酸性化合物的保留则不受荷电的影响；碱性化合物的解离对其保留作用并不一致，仲胺结构可增强碱性化合物与磷脂膜色谱的相互作用，此外，静电屏蔽、空间匹配等作用对碱性化合物的保留具有不可忽视的影响作用。之后，通过理论推导，结合化合物的解离分数进一步构建变量log[1-D（1-f）]，以后者作为补充变量得到了修饰化线性溶剂化能量方程，方程中原有5个变量的系数与中性化合物方程一致，可反映体系的固有性质。利用人工神经网络和偏最小二乘回归方法，根据药物的理化性质正辛醇／水分配系数、分子量、总表面积等建立了定量结构-保留关系，经外部数据验证具有良好的预测能力。并利用偏最小二乘回归方法进行变量筛选，简化线性模型，更清晰地解释各种理化性质在磷脂膜色谱上保留行为的影响。通过比较pH 6.0、7.0及两pH条件下数值较大的磷脂膜色谱保留因子(logκIAM)对数值和药物肠吸收分数的预测模型，确定pH 6.0条件的色谱系统对药物的肠吸收分数具有更好的预测能力，考虑到小肠内的平均pH环境为5.5-6.0，而该色谱条件更能反映实际的小肠生理环境，这与预期的结果一致；采用分子量的3次幂对logκIAM进行校正后，可较好地预测药物的肠吸收分数并对药物的吸收分类作出较准确的判断。pH 7.0条件下药物的logκIAM与其血脑屏障通透性具有线性相关性，用分子量对前者进行校正后，二者的相关性可进一步提高。并通过逐步回归得到三元方程，方程中变量氢键供体和折射率的系数为负值，提示氢键供体和分子体积对药物通过血脑屏障具有阻碍作用。pH 6.0和7.0条件下的药物logκIAM与其皮肤通透性均不具有直接线性相关性。将前者拆分出代表氢键、静电和空间作用力的新变量Δlog kIAM。pH6.0时，以分子量校正后的Δlog kIAM及clog P作为自变量可较好地预测log Kp；且pH6.0比7.0条件下具有更好的预测能力。此外，药物的极性表面积与皮肤通透性呈Sigmoid关系，由14个化合物组成的测试集验证了PSA对皮肤通透性具有较好的预测能力。