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高脂血症不仅是发病率、死亡率居前的多种疾病(心、脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、高血压、肾病等)的危险因素，而且涉及全身各个系统的许多常见病、多发病和疑难疾病。祖国医学认为高脂血症主要表现为痰证，临床表现多属“痰浊”、“血瘀”范畴。中医理论认为痰瘀同源，目前中医学者普遍认为高脂血症中医主要病机是痰瘀互阻。在中医临床治疗上，结合脏腑功能以祛痰化瘀药物为主。载脂蛋白是血浆脂蛋白的蛋白质成分，是决定脂蛋白结构、功能和代谢的核心组分，其基因多态性是影响脂代谢的重要遗传因素。载脂蛋白A5基因启动子区-1131T／C位点多态性、载脂蛋白C3基因-482C／T位点多态性与血浆甘油三酯浓度的变化相关。载脂蛋白E作为低密度脂蛋白受体的高亲和力配基，其第四外显子多态性与血浆胆固醇浓度的变化密切相关。现代研究表明，痰浊血瘀与脂质代谢紊乱关系密切，血中升高的血脂是血中痰浊的主要生化物质基础。中医证候与基因多态性的关系仍是目前研究证候特异性及其发生、发展和寻找新的治疗靶点的重要途径，在理论和实践上均有重要意义。目的采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术基因型检测，研究与脂代谢紊乱密切相关的载脂蛋白A5、C3和E基因多态性与高脂血症痰瘀互阻证证候的关系及对应证药物临床疗效的影响，为深化个体化治疗指导临床用药提供理论和实验依据。方法收集高脂血症痰瘀互阻证患者172例，另纳入健康对照80例，对252例血样采用PCR-RFLP技术对载脂蛋白(apo)A5基因启动子区-1131T／C位点、apo C3基因-482C／T位点和apoE基因第四外显子多态性进行基因型测定。血清胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)测定采用标准酶法，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用直接测定法；apoAI和apoB采用免疫比浊法测定。采用双盲、双模拟，平行对照原则，将172例患者随机分层分为调脂通脉颗粒治疗组87例，血脂康胶囊对照组85例，疗程四周，并记录疗前疗后血脂和中医证候等项指标。结果1不同载脂蛋白基因多态性对高脂血症痰瘀互阻证血脂代谢的影响高脂血症组apoA5基因-1131T／C多态位点C等位基因频率显著高于健康对照组，高脂血症组和健康对照组等位基因频率分别是0.38和0.29；两组中apoC3基因-482C／T位点及apoE基因第四外显子的基因型及等位基因频率均未见显著差异。高脂血症痰瘀互阻证患者中，ApoA5-1131T／C位点的CC基因型的与血浆TG浓度的升高有关，而且CC基因型还与HDL-C浓度的降低有关；其它血脂成分在该位点的不同基因型间均未见显著差异。高脂血症痰瘀互阻证患者中，ApoC3-482C／T位点虽然TT基因型TG浓度与CT和CC基因型比较，有明显的升高趋势，但未见统计学差异。高脂血症痰瘀互阻证患者中，ApoE基因第四外显子E3／4基因型与LDL-C和apoB浓度的升高有关，其它血脂成分在该位点的不同基因型间均未见显著差异。2高脂血症痰瘀互阻证主要临床症状与不同载脂蛋白基因多态性的相关性分析ApoA5-1131T／C位点，与不携带C等位基因患者比较，携带C等位基因者与胸闷症状呈显著正相关，与携带TT基因型患者比较，携带CC基因型者与胸闷症状呈显著正相关；ApoC3-482C／T位点，与不携带C等位基因患者比较，携带C等位基因者与心悸症状呈显著正相关；ApoE基因第四外显子多态位点，与不携带ε4等位基因患者比较，携带ε4等位基因者、与携带E3／3基因型患者比较的携带E3／4基因型者及按照携带E2／3、E3／3、E3／4基因型顺序均与舌质暗或有瘀斑症状呈显著负相关；与不携带ε2等位基因患者比较，携带ε2等位基因者和与携带E3／3基因型患者比较的携带E2／3基因型者均与心悸症状呈显著正相关；与不携带ε4等位基因患者比较，携带ε4等位基因者和与携带E3／3基因型患者比较的携带E3／4基因型者均与失眠症状呈显著正相关。在有吸烟或饮酒习惯的患者中，ApoA5-1131T／C位点携带CC基因型患者与头重如裹症状呈显著正相关，携带TT基因型患者与口淡症状呈显著正相关；在过食肥甘厚昧患者中，ApoC3-482C／T位点携带TT基因型患者与心悸症状呈显著正相关；在有吸烟或饮酒习惯的患者中，ApoE基因第四外显子多态位点携带E3／4基因型患者与肥胖症状呈显著正相关。3不同载脂蛋白基因多态性、生活习惯对高脂血症痰瘀互阻证应证方药临床疗效的影响1)应证方药对高脂血症痰瘀互阻证调脂疗效和中医证候总积分的影响调脂通脉颗粒(应证方药)和血脂康胶囊(对照药物)对高脂血症痰瘀互阻证的调脂疗效相当，两药物调脂总有效率分别是79.31％和80％，均具有较好的调脂疗效，但应证方药对中医证候疗效(中医证候总积分)的总有效率明显优于对照药物。2)不同载脂蛋白基因多态性对应证方药调脂疗效的影响应证方药对apoA5基因-1131T／C位点携带TT基因型的患者TC、TG、LDL-C和apoB浓度均有显著降低作用，HDL-C浓度有显著升高作用，对该位点携带CT基因型的患者仅TC和LDL-C浓度有显著降低作用，对该位点携带CC基因型的患者仅TC和TG浓度有显著降低作用。应证方药对携带CC基因型患者TG浓度疗前／疗后的比值高于携带CT和TT基因型者，对携带TT基因型患者HDL-C浓度疗前／疗后的比值低于携带CT和CC基因型者。应证方药对apoC3基因-482C／T位点携带CC基因型的患者TC、TG、LDL-C和apoB浓度均有显著降低作用，对该位点携带CT基因型的患者仅TC、LDL-C和apoB浓度均有显著降低作用，对该位点携带TT基因型的患者仅TG浓度有显著降低作用。但应证方药对携带不同基因型的患者间不同血脂成分疗前／疗后的比值均未见显著差异。应证方药对apoE基因第四外显子携带E3／3或E3／4基因型的患者TC、TG、LDL-C和apoB浓度均有显著降低作用，仅HDL-C浓度未见显著降脂作用，对携带E2／3基因型的患者仅HDL-C浓度有显著升高作用。依携带E2／3、E3／3和E3／4基因型患者的顺序，LDL-C浓度疗前／疗后的比值分别逐渐升高，E3／4基因型患者LDL-C浓度疗前／疗后的比值明显高于其它两种基因型。应证方药对吸烟患者LDL-C浓度疗前／疗后的比值明显低于不吸烟患者，对饮酒患者LDL-C浓度疗前／疗后的比值也明显低于不饮酒患者，对过食肥甘厚味患者HDL-C浓度疗前／疗后的比值明显高于非过食肥甘厚味饮食的患者。3)生活习惯对不同载脂蛋白基因多态性与应证方药临床主要症状疗效关系的影响ApoA5-1131T／C位点、ApoC3-482T／C位点基因多态性与应证方药临床症状疗效未见显著相关性。ApoE基因第四外显子多态位点，与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者头重如裹、胸闷症状疗效差；与非ε2等位基因比较，应证方药对携带ε2等位基因患者心悸症状疗效好；与其它基因型比较，应证方药对携带E2／3基因型患者心悸症状疗效好；与非ε4等位基因比较，应证方药对携带ε4等位基因患者失眠症状疗效好；与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者失眠症状疗效好；按照E2／3、E3／3、E3／4基因型顺序，应证方药对其携带者失眠症状疗效逐渐增强。吸烟习惯者：apoC3-482T／C位点，与TT型比较，应证方药对携带CC基因型患者头重如裹症状疗效较好；按照CC、CT、TT基因型顺序，应证方药对其携带者头重如裹症状疗效逐渐增强；ApoE基因第四外显子多态位点，与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者头重如裹症状疗效较好；饮酒习惯者：ApoC3-482T／C位点，与非C等位基因比较，应证方药对携带C等位基因患者胸闷、食少症状疗效较差；ApoE基因第四外显子多态位点，与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者头重如裹症状疗效较差。过食肥甘厚味饮食习惯者：ApoA5-1131T／C位点，与CT型比较，应证方药对携带TT基因型患者舌质暗或有瘀斑症状疗效较差；按照CC、CT、TT基因型顺序，应证方药对其携带者舌质暗或有瘀斑症状疗效逐渐减弱；ApoC3-482T／C位点，与CT、CC型比较，应证方药对携带TT基因型患者食少、脉弦滑或沉涩症状疗效较差。无吸烟习惯者：与非ε2等位基因比较，应证方药对携带ε2等位基因患者心悸症状疗效较好；与非ε4等位基因比较，应证方药对携带ε4等位基因者失眠症状疗效较好；按照E2／3、E3／3、E3／4基因型顺序，应证方药对其携带者失眠症状疗效逐渐增强；与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者失眠症状疗效较好。无饮酒习惯者：与非ε2等位基因比较，应证方药对携带ε2等位基因患者心悸症状疗效较好；按照E3／4、E3／3、E2／3基因型顺序，应证方药对其携带者心悸症状疗效逐渐增强；与E3／4型比较，应证方药对携带E2／3基因型患者心悸症状疗效较好。无过食肥甘厚味饮食习惯者：与非ε4等位基因比较，应证方药对携带ε4等位基因患者失眠症状疗效较好；按照E2／3、E3／3、E3／4基因型顺序，应证方药对其携带者失眠症状疗效逐渐增强；与E3／3型比较，应证方药对携带E3／4基因型患者失眠症状疗效较好。结论1 ApoA5-1131T／C位点CC基因型可能是引起高脂血症痰瘀互阻证TG浓度升高和HDL-C浓度降低的易感基因之一，ApoE第四外显子E3／4基因型可能是引起高脂血症痰瘀互阻证LDL-C浓度升高的易感基因之一，提示ApoA5-1131T／C位点CC基因型及ApoE第四外显子E3／4基因型可能与痰及痰相关联的证候发生有密切关系，可能是其易感基因。ApoC3-482C／T位点不同基因型与高脂血症痰瘀互阻证血脂代谢可能无关。2 ApoA5-1131T／C位点、ApoC3-482C／T位点及ApoE第四外显子基因多态性可能参与高脂血症痰瘀互阻证的形成。吸烟、饮酒及过食肥甘厚味也可能参与高脂血症痰瘀互阻证的形成。3 ApoA5-1131T／C位点、ApoC3-482C／T位点及ApoE第四外显子基因多态性影响应证方药的调脂疗效，可能是个体调脂疗效差异的先天遗传因素。吸烟、饮酒及过食肥甘厚味也影响应证方药的调脂疗效，可能是个体调脂疗效差异的后天因素。应证方药临床疗效的差异同样不仅受先天禀赋遗传因素影响，后天生活习惯对其影响也很大，而且不良的生活习惯会降低应证方药的临床疗效。不同基因的多态性对高脂血症痰瘀互阻证的临床表征(包括血浆脂质及脂蛋白代谢、中医证候临床症状)和应证药物的疗效具有不同的影响，是个体化差异的先天因素，不良生活习惯对应证药物的临床疗效具有明显的影响，是个体化差异的后天因素。因此，我们认为除了“异病同治”和“同病异治”这一传统的中医临床辨证施治策略以外，尚应特别注意针对个体的先天禀赋差异和后天生活习惯要用“同证异治”方能进一步提高整体疗效。为深化个体化治疗的含义提供了较好理论和实验证据。进一步体现了中医辨证施治的“因时、因地、因人”的三因制宜原则的科学性和理论内含。