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目的:3-正丁基苯酞(NBP)是治疗脑中风的临床常用药,其常用的口服方式生物利用度低,静脉注射或滴注需专业医护人员操作而存在局限性,因此,本课题旨在探索一条NBP合适的给药途径及合理的剂型,使NBP到达脑部靶点的浓度增加,提高NBP生物利用度。而鼻腔复杂且巧妙的生理环境和有效的保护机制,为经鼻给药系统提供了一种绕过血脑屏障、非侵入的靶向于脑的给药方式,给治疗脑中风提供了可能。因此本研究旨在开发一种基于泊洛沙姆407(P407)和结冷胶(GG)的NBP原位凝胶鼻用制剂,使制剂能以滴鼻的形式给药,在鼻腔内发生胶凝,具备生物黏附性延长药物鼻腔滞留时间;并对制剂的质量、安全性、功效进行了研究,为NBP鼻用剂型的开发提供实验依据和其在脑中风治疗方面提供初步药效研究基础。方法:(1)制备NBP-HP-β-CD包合物,包合物中NBP含量用紫外分光光度法测定,包合物形成经红外和紫外光谱法验证,进行了相溶解度实验;考察了凝胶基质P407温度敏感的热力学特征及GG的离子敏感相变特性和粘度,以及处方其他成分对它们的影响。(2)通过处方前研究和理论分析,选取P407、GG、HPMC三个因素,以胶凝温度、体系初始粘度、体系与人工鼻液(ANF)反应后粘度作指标,采用Box-Behnken设计试验优化制备工艺得NBP原位凝胶最优处方;建立凝胶中NBP含量的分析方法及对其体外释放考察。(3)经蟾蜍纤毛毒性实验评价其安全性。(4)采用SD大鼠,建立大脑中动脉栓塞模型(MCAO),以神经行为学评分和脑梗死面积初步评价制剂抗脑中风的效果。结果:(1)制备了载药量为5.92%的NBP-HP-β-CD包合物,验证其不是简单的混合,而是形成了新的物相,形成了包合物,包合物的表观稳定常数为246.86,且可有效提高NBP水中溶解性;处方中的其他成分会不同程度影响P407温敏凝胶的形成:GG、HP-β-CD能使胶凝温度升高,HPMC降低其胶凝温度;GG的相变特性是相同ANF浓度时随着GG浓度越大,其成凝速度越快,持水能力越强,不同浓度GG与ANF体积比在8:2时,成凝速度最快,持水力最强,处方中其他成分均影响GG粘度,P407、HPMC能使GG溶液或凝胶的粘度增大,而HP-β-CD使GG溶液粘度减小,GG凝胶粘度增大。(2)优选的最佳制备处方是15.01%P407、0.2%GG、0.62%HPMC、20%NBP-HP-β-CD,溶液pH为6,制备了NBP鼻用原位凝胶,其体外释药行为遵循先溶蚀后扩散的机制。(3)蟾蜍上颚纤毛实验发现,排除阳性对照组和NBP组,各给药组与生理盐水组对比,在给药后粘膜纤毛持续摆动(LTCM)30-50min后停止摆动,用生理盐水冲洗干净后,纤毛会恢复摆动并持续较长时间,未见纤毛脱落现象,其中P407浓度越大,LTCM越大;GG和包合物浓度越大,LTCM越小,说明该凝胶及其处方的主成分经鼻给药后对鼻粘膜纤毛有不同程度的影响,但毒性小且短暂可逆,而且制剂能够减少NBP对鼻粘膜的损伤;在纤毛输送速率实验,各给药组与对照组相比均有显著性差异(P<0.01),NBP鼻用原位凝胶表现出良好粘附性。(4)NBP鼻用原位凝胶组的神经行为学评分和脑梗死面积百分率与模型组相比均有显著性差异(P<0.01),同时与模型组相比,NBP溶液组也存在显著性差异(P<0.05),表明NBP鼻用原位凝胶和NBP溶液都能改善神经学症状,减少脑梗死面积,但是NBP鼻用原位凝胶的效果较优。结论:制剂工艺制备合理,可靠,满足鼻腔给药的要求;其对鼻粘膜的刺激性小,在预防和治疗脑中风方面具有潜在价值,值得进一步研发。