刺激响应性抗细菌感染医疗器械的制备及性能研究

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医疗器械相关感染一直是一个棘手的全球性问题,不仅给患者造成严重的并发症,增加额外的经济负担,而且导致器械功能失效、缩短使用寿命。抗生素是目前临床治疗细菌感染的最有效方法,但是其广泛使用和滥用造成了严重的细菌耐药性问题,进一步威胁全球的公共卫生安全。将新一代抗菌剂如抗菌肽、季铵盐等用于医疗器械领域可实现高效、快速的抗菌功能并且不会引发细菌耐药性,但其高细胞毒性严重降低了医疗器械在人体环境中的使用安全性。目前,杀菌性与良好的生物相容性在多数情况下难以实现兼容。因此,设计开发兼具高效杀菌活性和优良生物相容性的新型医疗器械,有效保障患者健康安全,是当前医疗领域的迫切需求。刺激响应性材料可感知环境的微小变化快速改变自身结构与性能,将其与新型抗菌物质相结合,可以同时实现杀菌高效性和智能可控性,进而有效解决生物相容性与高效杀菌性间的矛盾。考虑到医疗器械的实际应用场景,不同类型的医疗器械可以使用不同的刺激源以满足不同功能之间的转化。鉴于此,本论文构建了多种刺激响应性抗感染体系,实现了利用外源性及细菌内源性刺激按需调控不同阶段功能性的医疗器械,提高了与实际应用场景的适配性,为拓展智能响应性抗感染器械提供了思路。第一部分:光响应性抗菌敷料制备及性能研究皮肤遭受严重创伤后,极易发生细菌感染,不仅延缓伤口愈合而且会导致严重并发症。传统物理掺杂抗生素、季铵盐、银离子的抗菌伤口敷料被广泛使用,但存在高细胞毒性和产生细菌耐药性的风险。本工作选取具有良好生物相容性的聚谷氨酸钠盐(γ-PGA)为聚合物基材和光敏剂α,β,γ,δ-四(1-甲基吡啶嗡-4-基)卟吩对甲苯磺酸盐(TMPyP)为静电纺丝原料,制备了光响应性抗菌纳米纤维敷料(γ-PGA-TMPyP)。在可见光照射下,该敷料可持续产生活性氧,有效杀死感染伤口的细菌。体外实验表明,仅仅光照30 min,γ-PGA-TMPyP0.5可快速杀死2.6 log的金黄葡萄球菌和3.8 log的大肠杆菌。此外,该敷料具有较强的吸水性,为慢性伤口提供了促进愈合的湿润环境。该光响应抗菌体系为敷料等表皮接触类医疗器械抗感染研究提供了发展方向。第二部分:细菌磷酸酶响应性抗污-杀菌转化补片表面构建及性能研究上述光响应策略存在穿透深度受限等问题,难以实现抗感染的广泛应用。针对补片类植入型医疗器械在用于人体组织修复过程中极易发生细菌感染以及由此加剧的组织粘连等问题,本工作选取感染部位细菌磷酸酶作为内源性刺激,制备了可对其发生特异性响应的层状聚合物刷抗菌表面。该表面由磷酸酶响应杀菌底层和抗粘附磺酸内盐(PSBMA)上层组成。在正常生理条件下,层状表面具有抗蛋白粘附性和良好生物相容性;一旦细菌感染,细菌分泌的磷酸酶可诱导下层阳离子快速暴露,杀死细菌。体外抗菌实验表明:该层状表面的抗菌功能启动与细菌磷酸酶密切相关,使金黄葡萄球菌和大肠杆菌数量分别减少6.8 log和6.4 log。该工作为兼具良好生物相容性和高效抗菌功能的新型植入材料的研发提供了重要的参考价值。第三部分:细菌pH/磷酸酶双响应凝胶涂层补片表面构建及性能研究为了进一步提高抗感染体系的智能性和构建普适性,本工作中选取甲基丙烯酸(MA)为pH响应单元、二[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]磷酸酯(MBP)为磷酸酶响应单元负载杀菌分子抗菌肽HHC36,通过光引发活性接枝聚合技术,一步法在补片表面成功制备了兼具pH和磷酸酶双响应的抗感染凝胶涂层。该涂层在正常生理环境下可屏蔽抗菌肽的毒性,赋予表面优异的生物相容性和抗组织粘连性。一旦发生细菌感染,该表面可对细菌感染微环境中pH变化和磷酸酶双重刺激做出灵敏响应,快速释放HHC36杀死细菌,使得金黄葡萄球菌和大肠杆菌在4 h内的数量分别减少2.6 log和2.1 log。该工作为临床新型高效抗感染植入功能医疗器械的研发提供了新思路。
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