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背景孤独症是一种神经发育障碍性疾病,Wnt信号通路与神经发育和突触形成密切相关,且该通路上的多个基因被证实与孤独症相关。因此,我们推测,Wnt信号通路异常可能在孤独症的发病机制中具有一定作用。目的1.探讨Wnt信号通路相关基因(Wnt2、APC、DISC1、En2基因)的多态性与汉族儿童孤独症易感性的关联；2.探讨Wnt信号通路相关基因间的交互作用与汉族儿童孤独症的关联。方法1.采用Illumina HumanHap CNV370-Duo芯片对278个孤独障碍核心家系(患者及其父母)、157例孤独障碍患者和97名正常对照进行全基因组SNP分型,另外338名正常对照的相应数据来源于中南大学医学遗传学国家重点实验室遗传资源库,从中选取Wnt信号通路4个基因(Wnt2、APC、DISC1、En2基因)76个SNPs的分型数据,进行数据筛选,采用Haploview4.2软件对每个基因进行单位点的病例-对照关联分析和以核心家系为基础的传递不平衡检验,并分别构建单体型,进行单体型的病例-对照关联分析和传递不平衡检验。2.利用多因子降维分析方法对孤独症患者Wnt信号通路相关基因间的交互作用进行分析,剔除不符合Hardy-Weiberg平衡和最小等位基因频率<0.05的位点,以及基因分型缺失率>1%的个体,共有870例研究对象的65个SNP位点进入本部分的分析。具有最大交叉验证一致性、最大检验准确度且置换检验结果具有显著性的组合,将被选择作为基因间交互作用的最佳模型。结果1.Wnt2基因：(1)病例-对照关联分析：6个SNPs(rs887574、rs2896218、rs4727847、s10487362、 rs6947329、rs2239956)进入分析,6个位点的等位基因频率及单体型频率在孤独症组和对照组之间的分布差异均无统计学意义(P>0.05)；(2)传递不平衡检验：5个SNPs (rs2896218、rs4727847、rs10487362、rs6947329、 rs2239956)进入分析,5个位点及单体型均未检到不平衡传递(P>0.05)。2.APC基因：(1)病例-对照关联分析：4个SNPs (rs2431512、rs454886、rs2546110、rs411356)进入分析,4个位点的等位基因频率在孤独症组和对照组之间的分布差异无统计学意义(P>0.05), rs2431512-rs454886-rs2546110-rs411356构建的单体型AAGA频率在两组间的分布差异具有显著性(χ2=4.182,P=0.041)；(2)传递不平衡检验：4个SNPs (rs2431512、rs454886、rs2546110、rs411356)进入分析,4个位点及单体型均未不平衡传递(P>0.05)。3. DISC1基因：(1)病例-对照关联分析：54个SNPs进入分析,5个位点(rs4658939, rs2793093, rs10495309, rs11122362, rs1073179)的等位基因频率,以及4个单体型(rs4658939-rs2793093-rs10495309构建的单体型GGG和AAG,rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA, rs9431714-rs1073179构建的单体型GG)频率在孤独症组和对照组间的分布差异有统计学意义(χ2值分别为4.704、4.915、5.568、4.043、5.183、5.315、4.467、4.043、5.183,P值分别为0.030、0.027、0.018、0.044、0.023、0.021、0.035、0.044、0.023)：(2)传递不平衡检验：56个SNPs进入分析,rs4658945位点的等位基因A和rs11122362位点的等位基因G,以及4个单体型(rs10495310-rs4658945构建的单体型AG, rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA, rs9431714-rs1073179构建的单体型GA, rs821613-rs821639-rs16856189构建的单体型GAG)优先传递,存在显著性差异(χ2值分别为4.445、5.400、3.973、5.126、5.041、4.184,P值分别为0.035、0.020、0.046、0.024、0.025、0.041)。4.En2基因：(1)病例-关联分析：1个SNP (rs1861958)进入分析,rs1861958的等位基因频率在孤独症组和对照组之间的分布差异无统计学意义(P>0.05)；(2)传递不平衡检验：1个SNP (rs1861958)进入分析,rs1861958未检出不平衡传递(P>0.05)。5.MDR分析结果显示APC基因的rs2431512位点和DISC1基因的rs2793102位点组成的两位点组合是Wnt信号通路基因的最佳交互作用模型,具有最大的交叉验证一致性(4/10)和检验准确度(0.4846)。结论1. DISCI基因rs11122362位点及rs9432040-rs2356606-rs11122362构建的单体型GAA与孤独症存在关联,支持DISCI基因与中国汉族儿童孤独症的易感性相关；不支持Wnt2、APC、En2基因单核苷酸多态性与汉族儿童孤独症存在关联。2.APC基因和DISCI基因可能在汉族儿童孤独症的发病中存在交互作用。