论文部分内容阅读
乳腺癌是女性最常见的癌症之一。目前,在乳腺癌的治疗方案中,药物疗法(化疗)仍是最主要的治疗手段。而由于常规化疗方法的局限性,往往无法达不到理想的治疗目的。通过抑制肿瘤血管新生来治疗肿瘤的方案,由于具有可特异性作用于肿瘤组织,对正常组织损伤较小的特点,已成为当今抗肿瘤药物研究领域的热点之一。目的:研究四氢吲哚酮类Hsp90抑制剂在体内对乳腺癌的抑制作用,并探讨其在体内发挥作用的机制,初步评价其治疗效果。方法:1、通过Western Blot的方法检测缺氧时在AT533体外对MDA-MB-231和MCF-7细胞株作用;2、通过构建BABL/c裸鼠的MDA-MB-231细胞的乳腺癌移植瘤模型,分别研究AT533和BJ-B11对乳腺癌的抑制作用;3、通过HE染色对AT533和BJ-B11治疗后的裸鼠肿瘤进行组织学观察,研究Hsp90抑制剂对乳腺癌组织学的改变;4、通过免疫组化和Western Blot的方法检测AT533和BJ-B11治疗后的裸鼠肿瘤组织中HIF-1α/VEGF信号通路的改变;5、通过免疫组化方法检测AT533对肿瘤细胞凋亡的作用。结果:1、AT533在体外可使MDA-MB-231的Hsp90发生断裂,使MCF-7的Hsp90发生下调。MDA-MB-231和MCF-7的HIF-1α/VEGF信号通路都受到抑制,细胞内蛋白泛素化降解增加。2、AT533和BJ-B11在体内对乳腺癌都有抑制作用。3、AT533和BJ-B11能明显抑制乳腺癌的血管新生,造成组织缺血。4、AT533和BJ-B11在体内也能使HIF-1α/VEGF信号通路受到抑制。5、AT533可以在体内诱导肿瘤细胞发生凋亡。结论:AT533可以在体外抑制MDA-MB-231和MCF-7细胞因缺氧引起的HIF-1α/VEGF信号通路的激活,同时促进细胞蛋白内泛素化降解。它在体内具有良好的抗乳腺癌活性,其作用机制可能是通过抑制Hsp90活性使HIF-1α/VEGF信号通路受到抑制,从而抑制肿瘤内的血管新生,同时诱导肿瘤细胞发生凋亡。BJ-B11作为AT533的前药,在体内具有和AT533类似的作用。