从红豆杉树皮中分离得到的双帖类天然产物紫杉醇是当今最重要的临床抗癌药物之一，可用于卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤等癌症的治疗。它通过诱导和促进微管蛋白的聚合，防止解聚，稳定微管，导致细胞有丝分裂阻滞于G2/M期而使癌细胞死亡。因为化学结构新颖复杂，抗癌作用机理独特，紫杉醇的研究受到广泛关注。然而，其应用也因水溶性差、多重抗药性、选择性低等缺点受到了限制。因此，进一步研究结构修饰对活性的影响，探讨紫杉醇及类似物与αβ-微管蛋白的相互作用模式，寻找综合性能好的新型紫杉醇类抗癌药物具有重要意义。　　 本研究主要从定量构效关系（2D-QSAR，3D-QSAR）和分子对接（Molecular docking）两方面着手进行基于配体及基于受体结构的药物设计。研究结构修饰对紫杉醇活性的影响，并探讨紫杉醇及类似物与αβ-微管蛋白的相互作用情况，明确其活性构象，为开发活性高、水溶性好、毒副作用低的紫杉醇类抗癌药物提供理论基础。研究主要包括以下三部分内容：　　 1.采用偏最小二乘法（PLS）、主成分回归（PCR）、逐步多重线性回归（STEPWISE）及遗传算法（GTA）等统计方法对紫杉醇、紫杉醚及35个C-2、C-10和C-3位结构修饰且具有抗多重耐药性人卵巢癌细胞（NCI/ADR）毒性的紫杉烷类似物进行二维定量构效关系模型的构建。并应用全交叉验证、随机检测及外部预测等方法对模型的内部及外部预测能力进行验证。研究结果表明：基于遗传算法所建模型具有良好的统计显著性、内部及外部预测能力。该模型共引入四个变量：电子拓扑状态指数S_sCH3、疏水参数Atype_C_25、投影指数Shadow-XZ及分子连接性指数CHI-V-2。它们对活性贡献大小顺序依次为S_sCH3 >Atype_C_25>Shadow-XZ>CHI-V-2。其中，增大S _sCH3和Shadow-XZ有利于抗癌活性的提高，而另外两个变量对活性的影响正好与此相反。　　 2.应用密度泛函理论的B3LYP方法和6-31G*基组对紫杉醇及6个14β-取代、D环开环并形成2，3，4，20-四氢呋喃环、C1-OH、C7-OH和C9=O缺失的类似物进行几何优化，并采用InsightⅡ软件的Affinity方法模拟它们与αβ-微管蛋白间的相互作用。研究结果表明：紫杉醇1-OH、7-OH和C9=O基团的缺失对其几何构型、与αβ-微管蛋白的相互作用模式影响较小，但与αβ-微管蛋白的范德华作用能减少。而13侧链移到14β位或D环开环形成四氢呋喃环类似物的几何构型变化较大，不能满足"T"型活性构象要求，与αβ-微管蛋白的范德华相互作用减弱，而且D环开环形成四氢呋喃环还使静电相互作用显著减弱。　　 3.运用Affinity方法对一系列C-5和C-10位结构修饰的紫杉醇类似物进行柔性对接研究，基于各训练集分子的最佳对接构象，采用分子场分析（MFA），应用遗传偏最小二乘算法（G/PLS）方法进行3D-QSAR模型的构建。研究结果表明：立体场、静电场及氢键作用场对微管聚合活性有重要影响。C3-NBz附近有适当的氢键供体或受体、C-10位有体积较大基团及C-4位含有给电子基团等均有利于微管聚合活性的提高。