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目的:本研究旨在评价染色体芯片分析(CMA)对先天性心脏病(CHD)的分子诊断率,比较综合征型CHD与单纯型CHD之间拷贝数变异(CNV)检出率的差异;分析CHD临床表型与CNV的相关性;并利用正常对照数据及基因优选分析鉴定新的CHD候选相关位点及基因。方法:本研究系统回顾了在2006年12月至2013年4月期间就诊于波士顿儿童医院(BCH)心脏科的CHD患儿的详细临床资料及临床CMA结果。所有纳入研究的BCH CHD病例被分为单纯型CHD和综合征型CHD两类,并依据患儿的表型进一步将该队列的CHD病例划分成9个亚型。本研究同时还将在2011年9月至2012年3月期间就诊于上海儿童医学中心(SCMC)心脏外科的圆锥动脉干畸形患儿作为研究对象。BCH及SCMC CHD队列的CMA分析分别基于Agilent 4×180K SNP+CGH芯片和Affymetrix Cytoscan HD芯片平台。所有经确定的非多态性CNV依据美国医学遗传协会(ACMG)指南进行临床致病性的评估。统计BCH队列中CMA分析对单纯型CHD和综合征型CHD的分子诊断率,计算并比较该队列中各个CHD亚型间CNV频率的差异。综合两个队列的CMA分析结果,通过与正常对照组的比对,筛选新的CHD候选相关CNV。最后,结合在线分析工具、基因表达数据库及通路分析,设计了一套基因优选分析流程以鉴定新的CHD候选相关基因。结果:纳入本研究的CHD病例共包括514例CHD患儿,其中422例来自BCH队列,92例来自SCMC队列。对于BCH队列,临床CMA检测对CHD的整体分子诊断率为12.8-18.48%。排除12例携带染色体非整倍体的病例,CMA对综合征型CHD的分子诊断率为14.11-20.56%,而对单纯型CHD的诊断率为4.32-9.26%。在所有CHD亚型中,致病性CNV在圆锥动脉干畸形及心脏间隔缺损病例中的频率最高。SCMC队列的分子诊断率略低(8.7-12%)。此外,本研究筛选出4个重现次数≥3且在CHD队列中显著富集的染色体区域(4q末端区域、15q11.2、16p12.2及Yp11.2)作为新的CHD候选相关性位点。最后通过基因优选流程,鉴定出20个新的CHD候选相关基因。结论:本研究的CNV分析结果为临床CMA平台作为诊断CHD的一线实验检测方法提供了重要证据。尽管综合征型CHD的致病性CNV检出率更高,但CMA对单纯型CHD仍具有一定的诊断价值,尤其对于患圆锥动脉干畸形及心脏间隔缺损的病例CNV的检出率更高。致病性CNV的分析及筛选为候选基因的鉴定提供了丰富的资源。