【摘 要】
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T2DM是一种严重影响人类健康和生活的代谢性疾病,目前全世界约有4.25亿人患有2型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus,T2DM）。T2DM常伴随胃肠屏障受损,慢性炎症,胰岛素抵抗等多种异常表达,这些异常都与肠道菌群变化相关。同时T2DM可引起多种并发症,如心血管疾病、胃肠自主神经病变（Type 2 diabetesmellitus with gastrointestinal
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T2DM是一种严重影响人类健康和生活的代谢性疾病,目前全世界约有4.25亿人患有2型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus,T2DM）。T2DM常伴随胃肠屏障受损,慢性炎症,胰岛素抵抗等多种异常表达,这些异常都与肠道菌群变化相关。同时T2DM可引起多种并发症,如心血管疾病、胃肠自主神经病变（Type 2 diabetesmellitus with gastrointestinal autonomic neuropathy,T2DM+GN）等。T2DM+GN引起心血管异常,影响心率和血压的变化,并且涉及整个胃肠道,引起胃轻瘫、便秘与腹泻等胃肠功能紊乱等症状。T2DM及其并发症已经严重影响人类健康。遗传因素、环境因素、表观遗传和肠道菌群都是影响T2DM发生的重要因素。目前已有研究探讨T2DM易感位点的DNA甲基化与SNP位点,甲基化与肠道菌群,SNP位点与肠道菌群之间的相关性,但却没有一个综合和全面的研究表明三者间的相互作用。本研究旨在研究T2DM易感SNP位点、DNA甲基化修饰和肠道微生物三者之间的相互作用,并探索这种互作对T2DM的影响。方法:本文以100个云南地区患有T2DM的患者为研究对象,其中74例未发生胃肠自主神经病变并发症（D）、26例患有胃肠自主神经病变并发症（P）,并以16例健康正常人样本（N）作为对照。首先通过取粪便样本进行16s r RNA测序,然后在全血样本中对KCNQ1-1、KCNQ1-2、UBE2E2三个片段进行Q-MSP甲基化检测。并对rs2237897、rs2237895、rs713586、rs7612463、rs13266634、rs9937053、rs2241423、rs6265、rs391300、rs10767664 10个位点进行KASP分型。然后进行三者的相关性分析。结果:本研究发现在云南地区采集的样本中,T2DM易感基因KCNQ1上的SNP位点rs2237897显著影响T2DM及T2DM+GN的发生,BDNF基因上的T2DM易感SNP位点rs6265也能显著影响T2DM+GN的发生。KCNQ1-1、KCNQ1-2与UBE2E2片段的甲基化率在三组之间具有显著差异。T2DM组（D）、T2DM+GN组（P）与正常组（N）相比,群落中物种的数量依次增多,但每个物种丰度的分布均匀度没有显著差异,7门、10纲、15目、16科、29属肠道微生物存在显著差异。通过分析SNP、甲基化率与菌群的相关性得知。rs2237897位点风险基因C与KCNQ1-1甲基化率显著负相关,与KCNQ1-2甲基化率显著正相关,在直接与Anaerobiospirillum属菌丰度显著负相关的同时,也通过调控KCNQ1-1、KCNQ1-2的甲基化使Anaerobiospirillum属菌负向改变。rs2237895的等位基因C与KCNQ1-1甲基化率显著负相关,KCNQ1-2甲基化率显著正相关,在直接与Lactobacillaceae科肠道菌与其下属的Lactobacillus属菌丰度显著正相关的同时,也通过调控KCNQ1-1、KCNQ1-2的甲基化使这两个菌丰度正向改变。并且在T2DM+GN组、T2DM组与正常组这两个菌相对丰度依次显著降低。本研究发现T2DM的遗传因素在云南地区实验样本中影响T2DM及其并发症的发生,又通过影响DNA甲基化修饰和肠道微生物群之间的关联,在T2DM发展中起着重要作用。
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