帕金森氏病是目前最常见的一种神经系统退行性疾病。LRRK2(Leucine—richrepeat kinase2)病理性突变已经成为家族性及散发性帕金森病的主要原因之一。之前的研究发现,LRRK2及其突变体的表达能引起线粒体途径的神经细胞凋亡。但是具体的机制尚不明确。在本研究论文中,通过免疫共沉淀筛选得到的与LRRK2具有潜在的相互作用的蛋白中,有三个蛋白ANT、VDAC和uMtCK都是位于线粒体膜上的复合体PTPC(the permeability transition pore complex)的成员。PTPC对线粒体膜的通透性改变起重要的调控作用。这提示了LRRK2引发线粒体途径的细胞凋亡的可能机制之一。在本研究论文中,我们证实了LRRK2能够与uMtCK蛋白前体直接相互作用,LRRK2及其突变体的表达可抑制不成熟的uMtCK蛋白前体的加工过程。LRRK2将待加工的uMtCK蛋白前体锚定在线粒体的外膜上,使之不能正确定位于线粒体的膜间质。我们还证实了LRRK2及其突变体的表达能够促进ANT和VDAC之间的相互作用,而前人的研究表明,ANT和VDAC之间的直接相互作用是其所在的复合体PTPC的开放所必需的,而uMtCK能够抑制ANT和VDAC之间的相互作用。此外,我们发现,LRRK2引发的细胞凋亡能够被uMtCK的过表达所抑制。综上所述,我们的研究结果表明,LRRK2能与uMtCK蛋白前体直接相互作用,抑制其正常的加工成熟和定位,这一方面可能影响线粒体的能量代谢,另一方面,线粒体中uMtCK的缺失会促进ANT和VDAC之间的相互作用,从而促进PTPC的开放,引发细胞凋亡。在临床上,已经广泛运用uMtCK的底物Creatine(肌酸)来治疗帕金森病,我们的研究结果为这种治疗方法提供了理论依据,此外,也为将LRRK2作为帕金森病治疗靶点提供了理论支持。