利用F 2A连接的GMCSF和Smac的双基因溶瘤痘病毒靶向肿瘤治疗的研究

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肝癌的发病率与年俱增,在癌症中所占比例在逐年上高。尤其是在亚洲,有着很高的发病率。癌症难以治愈的原因之一就是癌细胞对化疗等传统疗法有的抗性,不能根除肿瘤。痘苗病毒是一种很有希望的基因治疗和免疫治疗的载体,而且现在已经到临床治疗,所以它是非常高效和安全可靠的。线粒体蛋白SMAC能够抑制IAP家族对胱天蛋白酶caspase的泛素化降解作用进而促进细胞凋亡的功能。GM-CSF作为一种多功能的细胞因子既能刺激巨噬细胞和粒细胞的增殖,也能诱导外周血单核细胞转分化为抗原递呈细胞树突状细胞。因为肿瘤的成因通常是复杂的,多基因共同作用的结果,所以理论上将多种治疗基因同时导入肿瘤细胞中进行治疗会更加有效。基于这种策略我们构建F2A连接的SMAC和GMCSF双基因溶瘤痘苗病毒。由于GM-CSF通过免疫机制发挥作用,我们的动物免疫模型尚未建立,所以我们的研究主要集中在VV-SMAC部分。我们的实验结果显示,VV-SMAC能特异性杀伤HCC细胞,而对正常的细胞没有影响。为了了解VV-SMAC杀伤肿瘤的机制,我们从细胞死亡通路进行了深入研究。结果显示VV-SMAC同时激活了肿瘤细胞的凋亡(apoptosis)和程序性坏死(necroptosis)。小分子抑制剂Z-VAD-FMK和Nec1都能够显著回复VV-SMAC对癌细胞的杀伤作用,其中的Nec1通过失活RIP1的激酶活性,阻断了程序性坏死复合物Ripoptosome的形成,从而阻断程序性坏死的发生。此外,VV-SMAC也显示出与化疗药物vinblastine联合使用的协同效应。因此,我们的结果显示VV-SMAC能够通过凋亡和程序性坏死两种方式杀伤HCC,而且具有和化疗药物vinblastine联用的协同效应,是很有希望的基因治疗药物。还有值得注意是,在筛选药物的过程中,5-FU, doxorubicin, etopside,cisplatin这些基因毒性药物会对病毒的复制造成严重的影响,而激素抑制剂等化疗药物不会产生这种影响。我们的结果表明在使用病毒治疗时,不要联合使用基因毒性类化疗药物。
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