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子痫前期（preeclampsia,PE）是一种妊娠期特有的疾病,大多出现在妊娠20周以后,主要临床特征为高血压、蛋白尿和组织水肿,并且伴有全身多脏器损害。PE是孕产妇死亡的主要原因之一,可导致胎儿生长受限甚至死胎,严重危害母婴健康。PE发病率逐年递增,近年报道其全球发病率已达2-8%。遗传和环境等多种复杂因素参与了该疾病的发生,但病因尚未被完全阐明,临床缺乏有效治疗措施,对于重度PE患者,终止妊娠仍是目前最为直接的手段。亟需对PE的发病机制进行深入研究以期发现关键调控因子用于风险预测和新药研发。研究报道肥胖是PE危险因素之一。为阐明脂质代谢异常与PE之间的机理联系,本课题前期采用细胞遗传学芯片对10对PE患者和正常妊娠孕妇的基因组进行分析,筛选得到27个全基因组拷贝数变异（copy number variations,CNVs）,其中4个CNVs涉及的6个差异基因可能与脂代谢相关。进一步扩大样本量至100对PE患者与正常孕产妇,对她们的血脂谱和以上6个差异基因的拷贝进行检测,发现PE患者血浆中的总胆固醇（total cholesterol,TC）和甘油三酯（triglyceride,TG）均显著升高,APOBEC3A基因的拷贝数增加,且该基因的拷贝数与TC、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDLC）等血脂指标显著正相关。为深入探究APOBEC3A与脂代谢调控的关系,本研究首先构建了过表达APOBEC3A的Hep G2稳转细胞株(Hep G2APOBEC3A OE)。无论游离脂肪酸[free fatty acid,FFA（OA-PA）]刺激与否,Hep G2APOBEC3A OE与空载细胞相比,细胞内TC和TG含量均显著升高。转录组学数据提示Hep G2APOBEC3A OE与空载细胞的差异基因主要富集在脂代谢和免疫相关功能及通路,其中胆固醇平衡和脂肪酸代谢相关基因差异尤为显著。RT-q PCR结果显示Hep G2APOBEC3A OE细胞中胆固醇和脂肪酸生物合成以及脂肪酸吸收相关基因表达增加,而胆固醇和脂肪酸分解代谢相关基因表达降低。分子机制研究显示过表达APOBEC3A扰乱了Hep G2细胞中胆固醇代谢相关的PCSK9-LDLR通路。为了进一步研究APOBEC3A基因在体内调控脂质代谢和参与PE发病进程的潜在作用机制,我们通过腺相关病毒（adeno associated virus,AAV）介导的方法构建了肝脏特异性过表达人APOBEC3A的小鼠模型,该模型小鼠血浆及肝脏组织中TC和TG含量均较对照组显著升高。脂质组学结果也显示,过表达了APOBEC3A的小鼠肝脏中,脂肪酸类（总游离脂肪酸、O-酰基-1-羟基脂肪酸）、甘油脂类（甘油二酯）和甘油磷脂类（溶血二甲基磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇）等脂质均上调。与体外结果一致,胆固醇和脂肪酸生物合成及代谢相关基因在肝脏特异性过表达人APOBEC3A的小鼠肝脏中均表达异常。并且该模型小鼠在妊娠末期显示出PE相关指标改变,如胎盘中s Flt-1水平和s Flt-1/Pl GF比值明显增加,以及胎仔重量下降。分子机制研究提示肝脏特异性过表达人APOBEC3A可能激活了TRIB3/Akt通路,促进脂质代谢的主要转录调控因子SREBP1表达,进而导致脂肪酸生物合成增加。已报道APOBEC3A在固有免疫中发挥重要作用,且免疫调节异常是PE发病的重要原因之一,本研究也对过表达APOBEC3A的体内外模型中的免疫相关指标进行了检测。过表达APOBEC3A的Hep G2模型中差异基因主要富集在细胞因子与受体相互作用、TNF信号通路等免疫相关通路。肝脏特异性过表达人APOBEC3A的小鼠模型中差异脂质和基因也主要富集在Th1/Th2以及Th17细胞分化、细菌/病毒感染、IL-1α/β细胞因子诱导等免疫相关通路。此外,特异性过表达人APOBEC3A的妊娠小鼠中炎症因子IL-1β和Tnf-α的m RNA表达也升高。综上所述,本研究基于临床样本发现了与PE相关的新型生物标志物APOBEC3A,揭示了其可能通过TRIB3/Akt/SREBP1调控脂肪酸代谢,并通过PCSK9-LDLR途径影响胆固醇稳态,同时诱导TNF-α、IL-1β细胞因子表达参与免疫调节,与PE的发病机制相关。上述发现拓展了对PE复杂发病机制的理解,为识别PE高危人群提供了新的预警生物标志物,具有潜在的临床应用价值。