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艾滋病是严重危害人类健康的全球性传染病。目前，医学界至今仍未成功研究出可以彻底治疗AIDS的方法。核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）一直是主导的抗AIDS药物，研究发展迅速。但NRTIs类药物的临床应用和药代动力学都有一定的缺陷，如d4T、AZT有临床毒性，在血浆中半衰期短（1小时），代谢差，易产生耐药性等。磷酸酯核苷类前药是近年核苷类药物结构修饰的一个重要方向。尽管在前药设计和合成方面有了很大的成功，但是验证前药机理的核苷释放问题仍然很少有过系统的研究。因此，本论文针对体外活性测试成功的前药，通过药物代谢动力学的研究来考察其能否在体内顺利地实现改善核苷利用的目的。本论文创新性地结合有机化学基础，分析化学手段，和临床前药物动物体内动力学研究，对具有优秀体外活性的化合物进行系统的筛选和评价，取得了以下的研究结果：1．对在体外抗病毒实验中显示了很高的抗HIV病毒活性(其抗HIV的IC50值是d4T的1000倍)的化合物，d4T-D-E，采用HPLC，31PNMR，HPLC／MS，ESI-MSn等综合手段进行体外化学稳定性研究，和水解代谢产物分析。论文发现d4T-D-E在不含酶的水溶液环境中，弱酸性环境有利于该化合物的化学稳定性，但酸性过大，也会加速它的水解；中性条件下有一定的半衰期（12．5小时）；碱性环境立即分解。在水解时，主要有三种可能的代谢途径。第一种为先水解断裂D，然后水解释放出核苷；第二种为直接水解释放出核苷；第三种，d4T-D-E被氧化，然后先水解断裂D，代谢为核苷d4T；或直接释放出核苷。2．论文建立了一种快速、灵敏的测定小鼠血浆中d4T，d4T-D-E浓度的液质连用定量方法（HPLC／MS／MS MRM法）。经过灵敏度，检测限，精密度和准确度，特异性，基质效应，稳定性确证，应用于d4T-D-E在小鼠体内动力学初步研究。3．论文通过对d4T-D-E的小鼠体内药物代谢动力学初步研究发现，灌胃给药d4T-D-E进入体内后，很快即代谢为d4T。这与d4T-D-E结构无法耐受体内的磷酸酯酶有很大关系，容易被磷酸酯酶催化分解为d4T和含磷组分。比较其主要药动学参数，相对于直接给药的d4T，d4T-D-E的消除相t1／2较短，相对口服生物利用度为40．31％，没有显示比未改造的核苷d4T更好的药动学性质。因此，该体外活性显著的药物由于不良的体内药动学结果而缺乏进一步临床开发的潜力。4．本论文采用一锅法合成了分别带有吸电子和推电子基团的六个AZT-5’-含磷衍生物。5．本论文建立了一种简单、快速、灵敏定量检测大鼠血浆中AZT-5’-含磷系列衍生物的HPLC-ESI-MS／MS MRM方法。对该方法进行灵敏度，检测限，精密度和准确度，特异性，基质效应，稳定性确证。将此法应用于该系列AZT-5’-含磷衍生物的动力学实验。6．本论文通过大鼠药物动力学实验，研究不同取代基系列化合物在体内的构效关系规律。发现不同取代基对AZT-5’-含磷衍生物的体内动力学有不同影响，吸电子和推电子基团的强弱是主导因素，或与相应酚的pKa大小有着直接的联系。吸电子基团衍生物在体内血浆中检测不到原药，代谢得到的AZT浓度较高。推电子基团衍生物在体内血浆中有一定的稳定性，能随着原药在体内的动力学运转变化，缓慢释放AZT，因此同时检测到原药和代谢物AZT。Y基供电子效应越强，化合物越稳定，在体内释放的AZT越持久，缓释的效果越好。7．本论文发现改造后的AZT-5’-含磷衍生物的药动学表现有很大提高，半衰期有不同程度延长（2．0-20．4倍），表观分布容积明显增大（0．6-20．7倍），平均驻留时间（MRT）增大3．1-40．5倍。修饰后的AZT-5’-含磷衍生物有缓释AZT的可能，能延长体内滞留时间，改进AZT在体内的药物水平，减少药物副作用。具有开发为临床抗HIV药物的潜能。M5能显著延长体内滞留时间，改进AZT在体内的药物水平，增加医疗效果。M3可能有一定的组织靶向性，并且从体内清除快。M4在血液中药物浓度高，吸收好。本论文的创新之处在于（1）充分利用了HPLC，31P NMR，HPLC／MS，ESI-MSn等现代分析技术，用于抗艾滋候选化合物d4T-D-E的体外化学稳定性研究，和水解代谢产物分析，提出了可能的水解途径；（2）运用液质连用定量方法（HPLC／MS／MS MRM法）进行药物代谢动力学研究，对抗艾滋候选化合物作临床潜能的深入筛选；（3）通过大鼠体内的动力学实验，研究化学结构和动力学表现间的联系，发现不同取代基对AZT-5’-含磷衍生物的体内药物动力学有不同影响，并提出可能的机理。