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目的：制备HSC特异性靶向药物载体甘露糖 6-磷酸(M6P)与甘露糖 6-磷酸-人血清白蛋白(M6P-HSA)，并将载体M6P与丹参酚酸B盐(SA-B)化合连接制备靶向药物M6P-SAB，为HSC特异性靶向给药提供载体平台。采用二甲基亚硝胺(Dimethylnitrosamine，DMN)肝纤维化大鼠模型作新型靶向药物M6P-SAB抗肝纤维化的药效学研究，以期进一步提高中药丹参组分SA-B治疗肝纤维化的疗效。
方法：M6P、M6P-HSA与M6P-SAB合成制备与鉴定：甘露糖经乙酰化、硝基化、脱乙酰化制备载体合成原料p-硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖，采用薄层分析法(TLC)与氢谱鉴定产物；由原料经磷酸化、氨基化、糖基活化制备6-磷酸-α-D-异硫氰-苯酚-吡喃甘露糖(6-PMPI)，6-PMPI 与 HSA 对接反应后经快速蛋白层析系统(FPLC)分离纯化，冷冻干燥后得到药物载体M6P-HSA，TLC鉴定各步产物的Rf值；放射性<125>I标记M6P-HSA与HSA作正常与肝纤维化大鼠体内分布聚集实验，CY5.5荧光素标记M6P、M6P-HSA与SA-B作荧光发光活体小动物体内分布聚集实验；M6P与SA-B采用改良酸酐法化合连接，制备靶向药物M6P-SAB，采用液质联用分析测定纯度与分子量。靶向药物M6P-SAB药效学研究：雄性SD大鼠，体重200g左右，0.5％DMN(1：199生理盐水稀释)按2ml·kg<-1>剂量腹腔注射，每周3次，隔天注射1次，共4w，制备肝纤维化动物模型。正常组(10只)与模型组大鼠每天按1ml·kg<-1>尾静脉注射生理盐水，M6P-SAB高剂量、中剂量、低剂量组大鼠分别每天按1ml·kg<-1>尾静脉注射10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg剂量的M6P-SAB，与剂量为10mg/kg的SA-B(尾静脉注射)和剂量为10万u·kg<-1>的γ干扰素(腹腔注射)作对照，共4w，每组20只。给药结束后全自动生化分析仪检测血清ALT、AST、TBiL、Alb；Jamall氏法测定肝组织羟脯氨酸；肝脏组织大体病理、HE和胶原纤维染色观察；作胶原纤维增生程度的半定量与定量分析。
结果：M6P、M6P-HSA与M6P-SAB合成制备与鉴定：(1)原料p-硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖制备稳定，氢谱与薄层分析法(TLC)鉴定产物与Sigma标准肝星状细胞靶向载体，靶向药物合成制备及抗肝纤维化的药效学研究品一致，纯度可达90％-100％。(2)M6P、M6P-HSA与M6P-SAB合成制备成功，TLC鉴定各步的反应产物Rf值分别为0.5、0.125、0.035、0.20、0；FPLC与凝胶电泳鉴定M6P-HSA与标准品一致，分子量70-80kD。(3)放射性<125>I标记M6P-HSA与HSA体内聚集实验显示M6P-HSA在肝脏放射比活度(纤维化大鼠94000cpm/g组织；正常大鼠68000cpm/g组织)显著高于HSA(纤维化大鼠42000cpm/g组织；正常大鼠55000cpm/g组织)；CY5.5荧光素标记实验显示M6P、M6P-HSA在活体小动物体内呈现明显的肝脏聚集靶向，SA-B则无肝脏靶向性，呈弥散分布趋势。(4)LC-MS测定靶向药物M6P-SAB分子量1143，纯度可达97％。靶向药物M6P-SAB药效学研究：与正常组大鼠比较，模型组大鼠血清ALT、AST活性和TBiL含量明显升高(P<0.01)，血清Alb含量较正常组明显降低(P<0.05)。3种剂量的M6P-SAB均可不同程度地改善实验大鼠的上述肝功能指标，SA-B和γ干扰素则无改善作用。纤维化指标的检测结果显示模型组纤维化程度严重，肝组织Hyp含量较正常组显著升高(P<0.01)；与模型组比较，γ干扰素组肝纤维化指标无改善；SA-B和M6P-SAB高、中、低剂量均可显著降低肝组织Hyp含量(均P<0.01)，其中总体分析以中剂量的M6P-SAB疗效最佳。
结论：(1)合成制备的载体M6P与。M6P-HSA呈现明显肝脏聚集靶向性，均可作为靶向肝星状细胞运送药物的载体平台。(2)实现小分子载体M6P与无肝脏聚集靶向性的小分子中药丹参组分SA-B的化合连接，研制成的靶向药物M6P-SAB，对肝纤维化大鼠肝脏病理和纤维化指标均显示出良好的改善作用，优于 SA-B，总体分析以中剂量的疗效最好。