【摘 要】
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背景肠缺血再灌注（ischemia-reperfusion,I/R）损伤是围术期常见的病理生理过程。TLR4/MyD88/NF-κB信号通路是肠缺血再灌注损伤的重要信号通路。右美托咪定（dexmedetomidine,DEX）是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,具有镇静、镇痛、抗交感的作用,是围术期重要的辅助用药。研究显示,DEX可减轻肠缺血再灌注损伤,但具体机制尚待研究。目的本研究拟探索D
【基金项目】
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国家自然科学基金（81501647）； 广州市科技计划项目（201804010216）；
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背景肠缺血再灌注（ischemia-reperfusion,I/R）损伤是围术期常见的病理生理过程。TLR4/MyD88/NF-κB信号通路是肠缺血再灌注损伤的重要信号通路。右美托咪定（dexmedetomidine,DEX）是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,具有镇静、镇痛、抗交感的作用,是围术期重要的辅助用药。研究显示,DEX可减轻肠缺血再灌注损伤,但具体机制尚待研究。目的本研究拟探索DEX对肠I/R大鼠和氧糖剥夺/复氧Caco-2细胞的作用,以及体内外TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的变化,为围术期合理用药减轻肠缺血再灌注损伤提供理论依据。内容与方法1.正常八周龄野生型雄性SD大鼠24只,随机分为假手术组（Sham）、缺血再灌注组（I/R）和右美托咪定预处理组（DEX+I/R）,每组8只。术后收集大鼠血清和回肠组织。应用苏木素-伊红（HE）染色于光镜下观察各组大鼠肠黏膜改变并进行Chiu’s评分,应用ELISA法检测大鼠血清I-FABP水平以及肠组织TNF-α、IL-1β水平,应用Western blot法检测小肠组织TLR4/MyD88/NF-κB信号通路蛋白表达水平。2.培养人结肠上皮细胞系Caco-2细胞,随机分为对照组（Control）、右美托咪定组（DEX）、氧糖剥夺/复氧组（OGD/R）、右美托咪定预处理组（DEX+OGD/R）。应用CCK-8法检测各组细胞存活率,检测细胞上清液乳酸脱氢酶（LDH）释放率,Western blot检测细胞TLR4/MyD88/NF-κB信号通路蛋白表达水平。结果1.与Sham组相比,I/R组大鼠肠黏膜损伤严重,Chiu’s评分升高（P＜0.05）;与I/R组相比,DEX+I/R组大鼠肠黏膜损伤减轻,Chiu’s评分降低（P＜0.05）。2.与Sham组相比,I/R组大鼠血清I-FABP水平和肠组织TNF-α、IL-1β水平上调（P＜0.05）;与I/R组相比,DEX+I/R组大鼠血清I-FABP水平和肠组织 TNF-α、IL-1β水平下调（P＜0.05）。3.与Sham组相比,I/R组大鼠肠组织总蛋白的TLR4、MyD88、磷酸化NF-κB p65（p-NF-κB p65）以及核蛋白的NF-κB p65表达水平上调（P＜0.05）;与I/R组相比,DEX+I/R组大鼠肠组织总蛋白的TLR4、MyD88、p-NF-κB p65以及核蛋白的NF-κB p65表达水平下调（P＜0.05）。4.与Control组相比,四个氧糖剥夺时长（4 h、6 h、8 h和12 h）的Caco-2细胞存活率均显著降低（P＜0.05）。当Caco-2细胞氧糖剥夺时间为8 h时,细胞存活率下降为Control组的56.6±0.07%。5.不同浓度的DEX（0.1μM、1 μM和10μM）预处理后,与OGD/R组相比,Caco-2细胞存活率随DEX浓度的增加而升高,且在DEX浓度为1 μM、10 μM时差异具有统计学意义（P＜0.05）。6.与Control组相比,OGD/R组Caco-2细胞上清液的LDH释放率、细胞蛋白TLR4、MyD88、p-NF-κB p65表达水平上调（P＜0.05）;提前孵育DEX 10 μM后,与OGD/R组相比,DEX+OGD/R组Caco-2细胞上清液的LDH释放率、细胞蛋白TLR4、MyD88、p-NF-κB p65表达水平下调（P＜0.05）。结论右美托咪定可通过下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路减轻大鼠肠缺血再灌注损伤以及Caco-2细胞氧糖剥夺/复氧损伤。
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