戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)是一种引起人兽共患病的RNA病毒,HEV跨物种侵染以及持续性感染一直都是研究热点。我国是养猪大国,饲养者与猪群发生近距离接触以及猪肉制品的食用都大大增加了HEV从猪及其肉制品传播给人群的风险几率。我们利用血清学、分子生物学、细胞生物学以及生物信息学分析手段开展了猪源和人源HEV遗传进化特征以及HEV持续性感染对细胞影响的相关研究,为今后进一步开展HEV遗传进化以及宿主抗病毒机制提供参考依据。本研究首先对我国7个省份的猪群进行了HEV血清学调查。结果发现,这7个省份养猪场猪群感染过HEV的比例较高,其中育种猪是HEV传播的高风险因素,饲养猪龄在HEV传播过程中也扮演着重要作用,但是饲养猪群的地理环境不影响HEV的传播。首次从甘肃省猪群中获得genotype(gt)4e亚型HEV毒株基因组序列,这与我国目前报道的HEV在人群和猪群中流行的基因型为gt 4是相符的,这进一步说明猪源HEV对我国公共卫生存在一定威胁。鉴于较高程度HEV在猪群中的流行态势对人类健康带来的现实威胁,我们利用生物信息学方法对比了猪源和人源HEV在分子进化上的异同点,发现在同义密码子使用模式上gt 1、gt 3和gt 4 HEV毒株开放阅读框(open reading frames,ORFs)同义密码子使用模式均存在遗传学差异,但是gt 1 HEV ORF具有的同义密码子使用模式呈现出基因型特异性,这种密码子使用偏嗜性强于无论是人源还是猪源的gt 3和gt 4 HEV毒株。对于gt 3和gt 4 HEV毒株来说,猪源HEV毒株比人源HEV毒株在密码子使用模式上更加适应人和猪的密码子使用模式。这在进化层面上表明HEV在面对宿主施加的选择压力下表现出适应宿主细胞环境的进化倾向。为了进一步分析HEV在适应宿主细胞的过程中对细胞在整体生物学功能方面的影响程度,我们利用HEV持续性感染细胞模型和转录组分析手段分析了HEV持续性感染对宿主细胞的影响后发现,病毒对所侵染细胞代谢通路相关基因转录水平的影响较大,这也说明持续性感染状态下的细胞与病毒在某种程度上进行了“妥协”。然而,被感染细胞也会利用自身免疫反应来抵抗HEV对其造成的持续性感染。在检测的14种免疫基因转录水平变化中,I、II和III型IFN基因的转录水平均显著上调,以及ISG15、ISG56和MX1基因的转录水平显著升高。与此同时,我们还发现IL-6这种与抗病毒和炎症反应相关的白细胞介素在HEV持续性感染中也显著性上调了其转录水平。此外,在病毒性肝炎中具有重要免疫学活性的趋化因子CCL5和CXCL10基因转录水平显著提升,其中CXCL10基因的转录水平上调的幅度最高,说明与CXCL10相关的抗病毒免疫反应在HEV持续性感染过程中发挥着重要作用。基于上述所发现的IL-6、CCL5以及CXCL10在HEV持续性感染中转录水平的显著性变化,这为今后研究人员基于这些细胞因子作为靶点为临床治疗提供一些新的思路。本研究结果拓宽了HEV跨宿主传播过程中分子进化以及持续性感染过程中病毒-细胞互作的认知,为理解猪源HEV侵染人体所具备的遗传特征以及宿主细胞应对HEV持续性感染的各种反应机制提供了可以参考的信息。