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研究目的：动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心血管病最常见的动脉壁异常综合征,现已危害到全球人类的身心健康。研究发现,抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)等自身免疫性疾病患者常并发AS,而血浆中β2糖蛋白I(β2glycoprotein I,β2GPI)的自身抗体已被证实是APS的致病性抗体。我们之前的研究已表明ox LDL,β2GPI和抗β2GPI抗体同时存在时,可诱导小鼠腹腔巨噬细胞的泡沫化,加强内皮细胞和平滑肌细胞的一系列促AS活动并释放大量炎症分子。同时在体内也发现抗β2GPI抗体可促进Apo E缺陷小鼠表达AS相关炎症分子及血栓相关分子。本论文进一步利用小鼠模型重点探讨抗β2GPI抗体在加重载脂蛋白E(apolipoprotein E)基因缺陷小鼠血管炎症,促进AS的发生发展的作用。研究方法：(1)动物模型:雄性Apo E缺陷小鼠随机分为4个实验组(每组6只):正常饮食组(ND),高脂饮食组(HD),高脂+抗β2GPI组(HD+anti-β2GPI),高脂+同源对照抗体组(HD+NR Ig G)。抗β2GPI抗体及同源对照抗体(NR Ig G)按照100ug/只的剂量腹腔注射,每周一次,连续16周。所有动物实验均得到江苏大学实验动物管理委员会的批准。(2)血脂各组分含量检测:喂养16周后,采取小鼠空腹12小时的眼球血,检测各组小鼠血浆总胆固醇(total cholesterol,TC),甘油三酯(triglycerol,TG),高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-c)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-c)的水平,计算动脉粥样硬化指数(atherosclerosis index,AI)。(3)核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)及苏木素-伊红(hematoxylin&eosin)染色:观察各实验组小鼠颈动脉脂质沉积,主动脉血管内膜增厚及管腔狭窄情况。(4)免疫组织化学及免疫荧光:检测分别经抗β2GPI抗体和NR Ig G处理的小鼠主动脉弓斑块内巨噬细胞,MMP-9和平滑肌细胞的浸润。(5)马松染色:检测分别经抗β2GPI抗体和NR Ig G处理的小鼠主动脉弓胶原纤维沉积情况。(6)实时荧光定量PCR(Real-time quantitative PCR,RT-q PCR):检测分别经抗β2GPI抗体和NR Ig G处理的小鼠胸腹主动脉肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)m RNA的表达。研究结果：(1)饲养过程中,与各组相比,HD组小鼠体重增长最为明显(P均<0.05)。而抗β2GPI抗体和NR Ig G处理组与ND组之间无明显差异(P均>0.05)。(2)抗β2GPI抗体处理并不影响高脂饮食小鼠血浆TC,TG,LDL-c水平,但降低了HDL-c水平,导致AI值明显高于ND组,HD组,HD+NR Ig G组(P均<0.05)。(3)核磁共振及HE染色发现,与各处理组小鼠相比,抗β2GPI抗体处理的小鼠出现更多的颈动脉脂质沉积,更明显的颈动脉和主动脉弓根部管腔阻塞(P均<0.05)。(4)免疫组织化学及荧光染色显示与HD+NR Ig G组相比,抗β2GPI抗体处理的小鼠主动脉出现更多的CD68,MMP-9浸润(p均<0.05),而α-SMA则没有表现出显著差异(P>0.05)。(5)马松染色显示抗β2GPI抗体处理的小鼠主动脉弓胶原纤维含量显著减少(P<0.05 vs HD+NR Ig G)。(6)高脂喂养的Apo E缺陷小鼠经过抗β2GPI抗体处理后,与NR Ig G处理组相比,胸腹主动脉TNF-α、IL-1β、MCP-1的m RNA表达水平明显升高(P<0.05)。研究结论：(1)抗β2GPI抗体部分干扰了Apo E缺陷小鼠脂质代谢。(2)抗β2GPI抗体加重Apo E缺陷小鼠血管脂质沉积及管腔狭窄,促进AS的发展。(3)抗β2GPI抗体促使Apo E缺陷小鼠主动脉巨噬细胞浸润增多,并表达相关炎症因子,加重血管炎症反应。(4)抗β2GPI抗体诱导Apo E缺陷小鼠主动脉AS病变部位MMP-9的表达升高和胶原纤维含量的降低,参与AS纤维帽的薄弱及不稳定斑块的形成。