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研究背景：银屑病是一种常见的炎症性增生性皮肤疾病，以红斑及厚层银白色鳞屑为主要临床特征。银屑病在高加索人群中的发病率为2-5%，而在亚洲人群仅为0.1-0.3%，存在着较为广泛的种族差异性。银屑病以发病年龄40岁为界，分为I型银屑病（早发型银屑病，发病年龄≤40岁），与HLA-Cw6显著相关；II型银屑病（晚发型银屑病，发病年龄>40岁），多数无HLA相关性,而与HLA-B27相关。银屑病确切发病机制尚未完全明确，目前认为该病是一种遗传与环境等多种因素共同作用的复杂性疾病。人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）相关基因和非HLA相关基因的共同作用导致发病。目前全基因组关联分析研究（Genome-WideAssociation Study，GWAS）发现大量的银屑病的遗传易感位点,尽管这些位点只能解释部分的遗传因素,在银屑病的发病过程中的重要作用的模式,如皮肤屏障功能（LCE3B, LCE3C）, TH17途径（IL12B, IL23A, IL23R, TRAF3IP2, TYK2）,天然免疫途径，NFκB和IFN信号通路（TNFAIP3, TNIP1, NFKBIA, REL, TYK2, IFIH1,IL23RA）), Th2途径（IL4, IL13）和CD8+T细胞参与的获得性免疫（ERAP1, ZAP70）机制,这些结果为银屑病发病机制研究提供了许多新的线索，但其中多数未能被证实。目前发现的遗传信号不能完全解释银屑病的发病机制，提示可能尚有其他遗传因素的存在。此外，中国和高加索人群GWAS结果的差异提示该病在不同人群中的易感等位基因或位点存在异质性。研究目的：在前期高加索银屑病易感基因GWAS研究的基础上，在新疆维吾尔族人群中进行验证，以明确新疆维吾尔族银屑病可能的易感基因，比较和欧洲、中国汉族两个人群的GWAS分析结果，探寻不同种群间的银屑病的遗传异质性。②利用本次研究的基因分型数据，运用基因型-表型分析法，寻找基因型和银屑病临床亚型之间的关联性。③研究候选易感基因ERAP1在银屑病皮损及正常皮肤表达差异，为进一步研究ERAP1在银屑病发病机制中可能起到的作用打下基础。方法：①严格制作统一的流行病学调查表，由至少一名主任医师对患者进行诊断。在患者知情同意的情况下，在南疆以和田和喀什维吾尔族聚集区为主收集新疆维吾尔族银屑病病例：对照=539：749。②在高加索人银屑病全基因组关联分析研究（GWAS）数据中，按照一定的标准（卡方检验P值），结合等位基因频率，挑选银屑病发病相关的基因及热点区域的SNP（p＜10-8的点），重点筛选Elder在NG中报道的点，及IL23R、IL23A相关区域SNP,除去已做的MHC和IL12B相关SNP及设计失败的SNP，最终共选择8个SNP。③利用Sequenom MassArray系统（SanDiego,USA）检测等位基因。MassARRAY TYPER软件（Sequenom公司）完成质谱图分析。数据的质量控制通过PLINK1.05完成。④利用Plink软件中病例对照的关联分析方法，计算关联分析P值和OR值，以此判断SNP与疾病易感性之间的关系。⑤对新疆维吾尔族银屑病的临床亚型（以发病年龄和家族史分类）进行分层分析。⑥采用实时荧光定量PCR、western-blot方法分别从mRNA和蛋白水平分别检测ERAP1基因在银屑病患者皮损和正常对照组皮肤组织中表达水平。⑦用免疫组化方法明确ERAP1蛋白在皮肤组织的定性表达。结果：①2个银屑病候选基因相关SNP位点与新疆维吾尔族银屑病相关：20q13区域（ZNF313）的rs495337， P=P=4.0*10-3, OR=0.79;5q31区域（IL13）的rs20541(P=2.1*10-3, OR=0.82)。②分层分析显示，rs495337和rs20541均与新疆维吾尔族早发型银屑病的发生有显著的相关性（p<0.05）。在按家族史的分层分析中，rs495337与家族史阳性的患者发病有相关性，而rs20541则在家族史阴性患者的发病中显示相关性。③十折交叉验证的多因子降维法进行rs495337和rs20541交互作用分析，结果显示新疆维吾尔族人群中2位点有明显的交互作用（交叉验证一致性=4/5,平均检验准确度=55.5%, p<0.0001）。同时携带保护性的rs495337的TT基因型和rs20541的AA基因型的人群患银屑病危险度要更低。④基因分型结果未提示IL23A/IL23R基因与新疆维吾尔族银屑病的相关性。⑤ERAP1基因mRNA在银屑病皮损中和正常对照皮肤组织中均有表达，但在银屑病患者皮损和正常皮肤组织中差异无统计学意义（P＞0.05）。⑥Western-blot方法在银屑病皮损和正常皮肤组织中均未检测出ERAP1蛋白。⑦免疫组化结果显示ERAP1蛋白在银屑病皮损和正常皮肤组织的树突状细胞和基底细胞均有表达，在银屑病早期炎症较重的皮损组织生发层ERAP1表达量较病程较长者稳定期皮损组织高。结论：①本研究验证出欧洲人群报道的两个易感基因ZNF313和IL13与新疆维吾尔族银屑病的相关性，两基因存在交互作用, IL23A/IL23R分型结果阴性，研究结果丰富了不同遗传背景人群具有不同的银屑病遗传危险因素，还发现与中国新疆维吾尔族早发型银屑病显著相关的遗传因素，进一步证实了银屑病在不同人群存在遗传异质性。②ERAP1在皮肤的角质形成细胞、树突状细胞等细胞中均有表达，可能参与银屑病的免疫调节过程。