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背景:PD(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的侵害老年人神经系统的退行性疾病。迄今为止,虽然其致病原因及机制尚未完全阐明,但已知的主要的病理特征为黑质致密区多巴胺能神经元缺失导致的黑质--纹状体通路变性失调,使多巴胺能神经递质不足,从而使锥体外系运动调节功能丧失,主要临床症状有:运动障碍、静止性震颤等。危险因素除了老化、氧化应激、环境因素、遗传因素、线粒体功能障碍等外,晚近研究证明:胰岛素(insulin,INS)及信号传导通路障碍可能是PD的病因之一[1],并且糖尿病是PD的一个独立危险因素[2-4]。这提示使用治疗糖尿病的药物防治PD的可能性。胰高血糖素样多肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)作为目前糖尿病新型的治疗性药物,其功能由GLP-1受体(Glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)介导,可以调节胰岛素信号通路。胰岛素信号通路不仅参与脑内各种生理过程,也参与了神经细胞的生长发育、神经递质的释放调节[24]。因此,我们提出GLP-1新型类似物(Val8)GLP-1-Glu-PAL对MPTP诱导的PD小鼠多巴胺能神经损伤具有抑制作用的假说并验证之。目的:研究(Val8)GLP-1-Glu-PAL能否逆转MPTP诱导的PD模型小鼠行为损伤、多巴胺能神经元病理改变以及相关凋亡蛋白的表达。方法:健康雄性C57BL/6小鼠56只,10-12周,随机分为四组:对照组、MPTP组、(Val8)GLP-1-Glu-PAL组(简称Val8组)、MPTP+Val8组。MPTP组小鼠腹腔注射MPTP(30 mg/kg·d),同时对照组给予等体积0.9%氯化钠注射液,Val8组腹腔注射(Val8)GLP-1-Glu-PAL(25 nmol/kg),MPTP+Val8组注射完MPTP 1 h后注射(Val8)GLP-1-Glu-PAL,连续8天。每日药物注射2 h后进行游泳实验及转棒实验,观测小鼠行为变化。第8天行为学测试完1 h后立即处死小鼠。免疫组化法检测小鼠黑质致密部酪氨酸羟化酶阳性细胞数,TUNEL法检测小鼠黑质部位神经元凋亡情况。蛋白免疫印迹法检测TH、Bcl-2、Bax、Pro-caspase3、Cleaved-caspase3表达情况。结果:1、MPTP组小鼠的活跃程度随着MPTP的毒性累积作用而逐渐下降。2、游泳实验及转棒实验结果显示,与对照组相比,MPTP组小鼠的平衡协调能力均很差(P<0.05)。但经过(Val8)GLP-1-Glu-PAL治疗后,与MPTP组相比运动能力均有所升高(P<0.05)。3、TH免疫组化结果显示,与对照组相比,MPTP组小鼠中脑黑质部位TH阳性神经元明显减少(P<0.05),治疗后的小鼠TH阳性神经元则相对增多(P<0.05)。4、TUNEL染色结果显示,MPTP组小鼠中脑黑质部位阳性凋亡细胞明显较对照组多(P<0.05),MPTP+Val8组则较MPTP组少(P<0.05)。5、Western blot检测结果显示,与对照组相比,MPTP组小鼠TH、Bcl-2、Pro-caspase3表达量显著减少(P<0.05),Bax、Cleaved-caspase3表达量则相对增多(P<0.05);与MPTP组相比,MPTP+Val8组TH、Bcl-2、Pro-caspase3表达量增加(P<0.05),Bax、Cleaved-caspase3表达量减少(P<0.05)。结论:1、MPTP成功诱导C57BL/6小鼠使其出现PD的典型行为学特征,而(Val8)GLP-1-Glu-PAL会明显改善PD小鼠的行为异常。2、(Val8)GLP-1-Glu-PAL有效的逆转了中脑黑质多巴胺能神经元的凋亡,对MPTP诱导的多巴胺神经损伤具有保护作用。3、(Val8)GLP-1-Glu-PAL可以调节PD小鼠脑内Bcl-2、Bax、Pro-caspase3、以及Cleaved-caspase3的活性表达,从而起到抑制神经元凋亡的作用。4、研究结果显示,(Val8)GLP-1-Glu-PAL可能成为防治PD的有效候选药物。