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研究背景我国是胃癌（gastric cancer,GC）高发地区,早期胃癌（early gastric cancer,EGC）5年生存率超过90%,而大多数GC病人临床确诊时常处于中晚期阶段,预后较差。因此,GC的预防需要关口前移,积极对胃癌前病变（gastric precancerous lesions,GPL）及癌前疾病做好监测及干预,进而有效降低我国GC的发病率和死亡率。国内最新的癌前共识认为内科学干预的重点是不确定性异型增生（indefinite for neoplasm/dysplasia,IFND）和低级别异型增生（lowgrade dysplasia,LGD）。目前对于干预治疗虽然没有针对性的药物,但是中医药治疗在临床治疗中优势逐渐显露。在中医药对萎缩性胃炎伴异型增生的病机认识方面,血瘀和虚损被认为是本病发生发展中虚实转化的关键证候要素,健脾活血法治疗本病可以切中脾虚和血瘀的基本病机,临床应用广泛。但目前仍缺乏对健脾活血法治疗本病较科学全面的疗效评价。现代医学发病机制方面,胃黏膜炎-癌转化是以慢性炎症为背景的胃癌前病变向癌症恶性转化的经典模型,巨噬细胞和淋巴细胞作为慢性炎症部位主要的浸润性免疫细胞,中医药对于对其干预调控机制也并不明确。综上,本研究结合中医临床对胃癌前病变的疾病认识,以胃癌前病变患者以脾虚为本,血瘀为标的核心病机出发,制定以“摩罗丹+三七粉”为具体实施药物的健脾活血方案,开展科学的疗效评价以及初步机制探索。研究目的1.从病理、胃镜、症状、PRO量表方面对摩罗丹+三七粉治疗胃癌前病变进行疗效评价及安全性评估。2.采用免疫组化染色技术,从炎症、免疫角度初步探索摩罗丹+三七粉治疗治疗胃癌前病变的作用机制。研究方法1.研究设计随机对照双盲双模拟临床试验。2.研究对象2019年6月～2021年7月期间就诊于中国中医科学院西苑医院经病理确诊为低级别异型增生（low grade dysplasia,LGD）或不确定性异型增生（indefinite for neoplasm/dysplasia,IFND）的脾虚血瘀证患者共 60 人,以 2:1的比例随机分配到摩罗丹+三七粉组或叶酸组进行治疗。其中摩罗丹+三七粉组40人,叶酸组20人。3.治疗方法摩罗丹+三七粉组:摩罗丹浓缩丸,16粒/次,3次/日,餐前温水送服+三七粉3g/次,2次/日,餐前温水调服+叶酸片模拟剂,5mg/次,3次/日,餐后半小时服用。疗程6个月。叶酸组:摩罗丹模拟剂,16粒/次,3次/日,餐前温水送服+三七粉模拟剂3g/次,2次/日,餐前温水调服+叶酸片,5mg/次,3次/日,餐后半小时服用。疗程6个月。4.疗效评价指标主要疗效评价指标:①LGD/IFND消失率②病理好转率③病理组织学评分变化次要疗效评价指标:①胃镜积分变化②症状积分变化③症状消失率④PRO量表评分变化5.安全性观察指标血常规、尿常规、肝肾功和心电图。6.初步机制探索检测指标比较摩罗丹+三七粉组及叶酸组在治疗前后CD68、CD45免疫组化评分变化。其中CD68标记巨噬细胞,CD45标记淋巴细胞。研究结果1.基线资料本临床实际纳入受试者60人,摩罗丹+三七粉组纳入患者40例,叶酸组纳入患者20例。其中男性32人（53.33%）,女性28人（46.67%）。平均年龄57.4±11.10岁。60名受试者中有4人发现2块病理证实的LGD/IFND病灶,共计65块。65块病灶中以轻度异型增生为主（78.5%）,病变部位以胃窦最为多见（40%）。两组性别、身高、体重、BMI等基线资料无显著统计学差异（P＞0.05）,具有可比性。2.主要疗效指标（1）LGD/IFND 消失率摩罗丹+三七粉组LGD/IFND消失率为42.4%,叶酸组LGD/IFND消失率为26.3%,组间差异无统计学意义。（2）病理好转率摩罗丹+三七粉组LGD/IFND、萎缩、肠化生、慢性炎症、活动性炎症的好转率分别为 48.5%、63.7%、39.4%、21.2%、42.4%,叶酸组分别为 31.6%、42.1%、36.9%、15.8%、26.3%,组间差异均无统计学意义。（3）病理组织学评分变化摩罗丹+三七粉组（P＜0.001）和叶酸组（P=0.014）患者LGD/IFND评分显著降低,组间差异无统计学意义。摩罗丹+三七粉组患者服药6个月后萎缩评分（P=0.001）显著降低,叶酸组患者萎缩评分无显著降低,但两组间差异无统计学意义。两组患者在肠化生、慢性炎症及活动性炎症方面评分与基线比较差异均无统计学意义。3.次要疗效指标（1）胃镜积分变化摩罗丹+三七粉组患者内镜总积分较基线显著降低（P＜0.001）,但叶酸组无显著降低,组间差异明显（P=0.012）。同时,摩罗丹+三七粉组患者在黏膜色泽（P＜0.001）、黏膜质地（P＜0.001）、糜烂（P=0.003）等内镜表现方面评分也显著降低,叶酸组患者只在黏膜色泽（P=0.003）方面评分有显著降低,组间差异无统计学意义。（2）症状积分变化摩罗丹+三七粉组用药后上腹部疼痛、上腹部胀满、上腹部堵闷、烧心、反酸、嗳气、恶心、进食量减少、没有饥饿感、腹痛、腹胀、口干、口苦、口臭、疲乏、睡眠差等症状评分较基线水平有明显改善,差异均有统计学意义（P＜0.05）。叶酸组在上腹部疼痛、上腹部胀满、嗳气、腹痛、腹胀、口苦、疲乏等方面较基线亦有改善,差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较发现,摩罗丹+三七粉组在口干评分改善方面优于叶酸组,差异有统计学意义（P=0.037）。（3）症状消失率摩罗丹+三七粉组和叶酸组患者上腹疼痛消失率为54.2%和45.5%;上腹胀满的消失率为63.0%和45.5%;上腹堵闷的消失率为52.9%和44.4%;烧心的消失率为61.9%和50.0%;反酸的消失率为54.2%和44.4%;嗳气的消失率为63.0%和44.4%;恶心的消失率为100.0%和33.3%;食欲减退的消失率为83.3%和80.0%;进食量减少的消失率为1 00.0%和50.0%;没有饥饿感的消失率为100.0%和50.0%;腹痛的消失率为64.7%和66.7%;腹胀的消失率为47.1%和55.6%;口干的消失率为60.9%和38.5%;口苦的消失率为73.7%和64.3%;口臭的消失率为66.7%和42.9%;疲乏的消失率为34.8%和14.3%;睡眠差的消失率为36.4%和18.2%。其中,摩罗丹+三七粉组在改善恶心方面优于叶酸（P=0.038）,其余症状的改善在两组间无统计学差异。（4）PRO量表评分变化摩罗丹+三七粉组在PRO量表反酸、消化不良、排便、心理、社会、全身症状六个维度的评分和总分的降低与基线相比均有统计学意义（P＜0.01）。叶酸组在反酸、排便、心理、社会、全身症状五个维度的评分和总分的降低与基线相比有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）,在消化不良方面评分降低较基线相比无统计学意义。两组各维度的组间差异均无统计学意义。4.安全性观察本研究记录3例不良事件均与本研究所用药物无关,未发生严重不良事件。其余患者各访视时点血尿常规、肝肾功和心电图均未见明显异常。5.脱落情况摩罗丹+三七粉组因2例患者发生不良事件及1例患者出国未能继续服药退出试验,共脱落3例患者。叶酸组无脱落患者。6.初步机制探索—免疫组化染色评分变化摩罗丹+三七粉组服药6个月后CD68、CD45评分较基线明显降低,差异有统计学意义（P＜0.05）,叶酸组服药后6个月后CD68、CD45评分与基线相比有下降趋势,但差异无统计学意义（P＞0.05）,两组间比较差异均无统计学意义。研究结论1.摩罗丹联合三七粉对胃黏膜病理LGD/IFND及萎缩评分显著改善,异型增生消失率可达42.4%,较叶酸组提高16.1%。同时摩罗丹联合三七粉对患者黏膜色泽、黏膜质地、糜烂情况等内镜表现有显著改善,对胃镜表现总积分的改善显著优于叶酸。摩罗丹联合三七粉对于上腹部疼痛、上腹部胀满、上腹部堵闷等多种症状及PRO量表评分均有明显改善。2.摩罗丹联合三七粉能够显著降低CD68和CD45免疫组化染色评分,提示其可能通过调控巨噬细胞和淋巴细胞的免疫调节方向,减轻慢性炎症刺激及宿主细胞过分免疫应答,从而抑制或阻断胃癌前病变的进展。