【摘 要】
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内侧前额叶皮层通过接受上游脑区的长程输入,参与认知和记忆的调控,其中小清蛋白阳性（parvalbumin+,PV+）中间神经元的活动与伽马震荡密切相关。研究表明,PV+神经元损伤是造成阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）中神经网络异常和认知功能障碍的关键性因素;运用免疫组化染色发现在6～9月龄时,额叶皮层PV+神经元密度减少。但AD病程中,PV+等抑制性神经元的标志物含量下
【基金项目】
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国家自然基金（Nos. 61721092和91632302）；
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内侧前额叶皮层通过接受上游脑区的长程输入,参与认知和记忆的调控,其中小清蛋白阳性（parvalbumin+,PV+）中间神经元的活动与伽马震荡密切相关。研究表明,PV+神经元损伤是造成阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）中神经网络异常和认知功能障碍的关键性因素;运用免疫组化染色发现在6～9月龄时,额叶皮层PV+神经元密度减少。但AD病程中,PV+等抑制性神经元的标志物含量下降,可能会造成神经元数目减少的假象。因此本文选用5×FAD小鼠分别与PV-ires-Cre、Ch AT-ires-Cre转基因小鼠以及Ai14荧光报告鼠杂交的子代三阳性小鼠作为病理模型,研究内侧前额叶皮层PV+神经元在AD中的退行变化。主要研究结果如下:首先通过Aβ斑块（β-amyloid plaques）染色和行为学实验分析了5×FAD三阳性小鼠(5×FADPV-ires-Cre:Ai14和5×FADCh AT-ires-Cre:Ai14)的病理表征变化。结果显示,4月龄小鼠已出现淀粉样斑块沉积;旷场、高架十字迷宫和新物体识别实验结果显示,4～12月龄,小鼠运动能力没有显著的病理改变;4月龄小鼠出现焦虑水平下降;6月龄小鼠记忆功能损伤。6～12月龄这些病理表征越发明显,表明5×FAD三阳性小鼠与5×FAD小鼠的病理表征是相符的。其次,为探究6月龄小鼠记忆功能下降是否与内侧前额叶皮层PV+神经元环路的改变相关,实验进一步研究了PV+神经元及其上游输入环路在AD中的变化。研究结果显示,6月龄时,PV+神经元数目没有显著减少;9月龄在边缘前区减少了16.67%,边缘下区减少了23.70%,随着病程的发展,神经元数目减少加剧。随后实验分析了PV+神经元在GABA能神经元中的比例变化以及在不同亚层的分布情况,结果发现PV+神经元数目占GABA能神经元数目的比例未显著变化;而12月龄5×FADPV--ires-Cre:Ai14小鼠中发现PV+神经元数目在Aβ斑块数量较多的深层显著减少。接着,实验研究了内侧前额叶PV+神经元上游输入环路的变化。利用狂犬病毒逆行跨单突触标记技术结合荧光显微光学切片断层成像系统,获取了内侧前额叶边缘前区PV+神经元的全脑长程输入数据,发现其上游输入主要来自基底前脑和新皮层等脑区,且6月龄5×FAD小鼠上游输入环路的结构没有显著变化。进一步分析上游脑区基底前脑内神经元数目的改变,发现9月龄时,胆碱能神经元的数目在水平斜角带核减少了24.50%,在无名质减少了20.75%,12月龄时在内侧隔核和垂直斜角带核减少了35.57%。而基底前脑PV+神经元数目在12月龄时仍未显著减少。综上,本文分析了内侧前额叶PV+神经元在AD病程中的数目变化,并初步探究了其上游长程输入环路的变化。发现6月龄时PV+神经元长程输入环路结构没有显著变化。9月龄时内侧前额叶皮层边缘前区和边缘下区PV+神经元数目显著减少,基底前脑水平斜角带核和无名质胆碱能神经元数目也显著减少;12月龄内侧隔核和垂直斜角带核胆碱能神经元数目显著减少;基底前脑PV+神经元数目在12月龄时仍未显著变化。本课题可以为研究AD病程中神经环路功能损伤提供结构支持,促进对神经元和神经环路损伤机制的理解,为AD的治疗提供可参考的依据。
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