雷帕霉素联合环孢素A对免疫介导再生障碍性贫血小鼠造血功能的影响

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目的:研究雷帕霉素(RAPA)联合环孢菌素A(CsA)对免疫介导性再生障碍性贫血模型小鼠骨髓造血功能的影响,为再生障碍性贫血寻求新的免疫抑制治疗策略。方法:X射线亚致死量(6Gy)全身均匀照射昆明小鼠,在照射后的4小时内,给已照射的昆明小鼠尾静脉注射来自于Balb/c小鼠的胸腺淋巴结悬液,每只昆明小鼠输入的淋巴细胞为106个,从而成功建立了再生障碍性贫血小鼠模型。把成功建立的再生障碍性贫血小鼠模型分为下列几组:(1)RAPA联合CsA:A组:同时给予RAPA (0.1mg/kg/d)和CsA(5mg/kg/d),腹腔注射×5天;B组:同时给予RAPA (0.5mg/kg/d)和CsA(5mg/kg/d),腹腔注射×5天;C组:同时给予RAPA (1mg/kg/d)和CsA(5mg/kg/d),腹腔注射×5天;(2)RAPA组:单独给予RAPA(1mg/kg/d),腹腔注射×5天;(3)AA组:免疫介导再生障碍性贫血小鼠模型,不给予任何处理;(4)CsA组:单独给予CsA(5mg/kg/d),腹腔注射×5天;(5)对照组:为正常昆明小鼠不给予任何处理。在造模后的不同时间点观察各组小鼠的一般状况,外周血白细胞、血小板等计数,小鼠股骨骨髓粒巨噬细胞集落单位数、有核细胞数及濒死时取股骨行病理切片,做HE染色,观察骨髓增生情况。用来源于各组小鼠脾脏的淋巴细胞行流式细胞检测,测定其CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+、CD4~+CD25~+细胞的表达。结果:1.AA组小鼠外周血白细胞、血小板数量在造模后开始降低,第8-14天降至最低(WBC0.42×109/L,PLT3.50×109/L),14天生存率为0%。骨髓增生极度低下,有核细胞明显减少,脂肪细胞增多,脾淋巴细胞流式细胞检测CD3~+、CD3~+CD8~+、CD3~+CD4~+明显升高(CD3~+86.85%, CD3~+CD8~+53.48%, CD3~+CD4~+63.14%),CD4~+CD25~+细胞降低(CD4~+CD25~+24.30%)。2.与AA组相比较,给药组中RAPA联合CsA组中的B组和C组在小鼠模型建立成功后14天,外周血细胞数开始持续上升。双侧股骨骨髓粒巨噬细胞集落单位数和有核细胞数显著增多(分别为A组:8.42×106/个股骨,50.20个集落数;C组:7.79×106/个股骨,48.20个集落数)。骨髓病理HE染色切片发现,有核细胞数剧增,造血功能明显改善。用流式细胞仪对脾脏淋巴细胞进行检测发现,CD3~+CD4~+和CD3~+CD8~+细胞的表达显著低于AA组,且与对照组无统计学差异(B组:p=1.00,C组:p=0.672,>0.05)。3.各组小鼠脾脏CD4~+CD25~+T细胞表达中,RAPA联合CsA(C组)、单纯RAPA组较AA组明显升高,且与对照组无明显差异(C组: p=0.29,RAPA组:p=0.995,>0.05)。CD4~+CD25~+的表达与RAPA给药剂量呈剂量依赖性。结论:1. X射线亚致死量(6Gy)全身均匀照射雌性昆明小鼠(受体)。在照射后4小时内,将雌性Balb/c小鼠(供体)胸腺淋巴结悬液经尾静脉注射入受体体内(1×106淋巴细胞/只),成功建立了再生障碍性贫血小鼠模型。2.RAPA具较强的免疫抑制疗效,与CsA联合应用两者能协同作用于免疫介导再生障碍性贫血小鼠T细胞活性的抑制,且对免疫介导AA小鼠免疫调节紊乱有纠正作用,改善其造血功能,可作为一种AA治疗的新策略。3. RAPA可刺激免疫介导AA小鼠体内CD4~+CD25~+细胞增殖。
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