肝癌形成是一个非常复杂的过程,包括明显的坏死性炎症,不受调节的肝细胞损伤,以及紧随其后的大面积肝纤维化和癌变。同时,肝细胞癌也是一种典型的与慢性组织损伤相关的癌症。慢性肝损伤会引起永久的肝细胞损害,而存活的肝细胞会进行代偿性增生同时伴随着炎症反应,慢性肝损伤被确定为是促进肿瘤形成的背景因素。肝细胞癌具有明确的病原学因素,包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病以及肝硬化。肝硬化通常是由长期的慢性肝病发展而来的,肝硬化的病理背景为肿瘤形成提供了合适的细胞转化微环境,被认为是导致肝癌发生的一级风险因素。目前,肝癌发生特别是从慢性肝损伤恶性转化导致肿瘤形成的确切分子机制尚不完全清楚。GPR110属于粘附性G蛋白偶联受体家族成员,同时它也是一个孤儿受体,在物种间高度同源。至今,我们对它的生理功能知之甚少。Lum等通过对小鼠T细胞淋巴瘤进行大规模的逆转录病毒插入突变筛查的方法,将Gpr110鉴定为潜在的癌基因。紧接着,他们在肺癌和前列腺癌以及相关的肿瘤细胞系中检测出Gpr110在蛋白和转录本水平呈高表达状态。因此,我们可以推测Gpr110可能参与到肿瘤的发生发展中。但是,到目前为止,Gpr110在体内的生理功能及其与肝癌发生的关系仍未知。我们利用Gpr110基因敲除(Gpr110^-/-)小鼠研究了Gpr110在肝癌发生中的功能。我们发现Gpr110缺失阻碍了二乙基亚硝胺（DEN）联合四氯化碳（CCl₄）诱导的肝癌形成。此外,Gpr110缺失缓和了CCl₄诱导的肝损伤和肝纤维化,最后延缓了肝硬化发展及其向肝癌发展的进程。以上Gpr110^-/-小鼠呈现出的一系列表型背后的分子机制与CCl₄刺激下过度活化的IL-6/STAT3信号通路相关。此前很多报道证明IL-6/STAT3信号通路在CCl₄诱导的肝损伤,纤维化和肝癌形成过程中发挥保肝作用。我们发现,药物特异性抑制IL-6/STAT3信号通路活性后,Gpr110^-/-小鼠肝纤维化更加严重,在DEN联合CCl₄诱导小鼠肝癌形成过程中更快地形成肝癌。综上所述,我们首次构建了Gpr110全身敲除小鼠模型,并利用此模型发现Gpr110缺失通过激活IL-6/STAT3信号通路减轻肝损伤和肝纤维化程度,从而阻碍了肝纤维化/肝硬化向肝癌发展的进程。该研究结果提示靶向Gpr110以及活化IL-6/STAT3信号通路有可能作为肝癌病人的潜在治疗方法。