【摘 要】
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该论文利用计算机辅助药物设计和传统的药物设计方法,设计并合成了四种结构类型的EGFR-TK抑制剂.该论文的第一章通过回顾天然产物抑制剂、有机合成可逆抑制剂和不可逆抑制剂
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该论文利用计算机辅助药物设计和传统的药物设计方法,设计并合成了四种结构类型的EGFR-TK抑制剂.该论文的第一章通过回顾天然产物抑制剂、有机合成可逆抑制剂和不可逆抑制剂的发展,对EGFR-TK抑制剂的发展历程进行了综述.在酪氨酸激酶中,与EGFR同源性最高的是成纤维细胞生长因子受体(FGFR).而3-取代(1H)-吲哚-2-酮类化合物是FGFR抑制剂的重要母核,改造(1 H)-吲哚-2-酮的5位和6位的取代基可以提高抑制活性,改造3位的取代基可以改变对酪氨酸激酶的选择性.在第二章中,我们根据Traxler提出的酪氨酸激酶ATP结合位点的药效团模型,针对EGFR-TK活性口袋的特点,设计并合成了21个3-β吡咯取代(1H)-吲哚-2-酮类(A系列)化合物.该课题组用虚拟筛选的方法,在小分子数据库中确定了82个化合物,对这些化合物进行了EGFR-TK分子水平药理测试,发现有8个化合物与EGFR-TK有较好的结合活性.在第四章,我们对其中的两个化合物分子进行了化学合成.进一步的药理实验正在进行中.综上所述,我们设计并合成了四类共43个新型的EGFR-TK抑制剂,并进行了生物和药理活性测试,结果表明有11个化合物有较好的EGFR-TK抑制活性.我们还用分子模拟方法研究了这四类化合物分子与EGFR-TK的结合方式,为进一步设计新型的EGFR-TK抑制剂奠定了基础.
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